O primeiro papel do filme de Andre Braugher foi no filme Glória, de 1989, como Thomas Searles, um negro livre e educado do Norte que se junta ao primeiro regimento negro do Exército da União. Ele fez o papel de ajudante de Kojak no final da década de 1980, no filme de televisão ABC, o renascimento de Kojak. Posteriormente, ele passou para um papel na série de televisão Homicídios: A vida na rua como o detective Frank Pembleton, um detective da polícia autodidacta, ardente, inflexível e educado pelos jesuítas. Jogando ao lado de Kyle Secor (que retratou o detetive Tim Bayliss), Braugher se tornou a estrela de fuga da série. Ele recebeu prêmios da Associação de Críticos de Televisão por realizações individuais em teatro em 1997 e 1998. Ele foi nomeado para um prêmio Primetime Emmy Award for Outstanding Lead Actor in a Drama Series em 1996 e 1998, ganhando no último ano. Ele deixou os Homicídios após sua sexta temporada, mas voltou para o filme televisivo de reencontro. Também co-estrelou os filmes City of Angels, Frequency e Poseidon. Em 1997, foi selecionado pela People como uma das “50 Pessoas Mais Bonitas do Mundo”.
Como parte da série Shakespeare no Parque do Teatro Delacorte, no Central Park de Nova York, Braugher desempenhou o papel principal na produção de 1996 de Henrique V, pela qual recebeu o Prêmio Obie. Em 2000, desempenhou o papel principal como Ben Gideon na série Gideon’s Crossing, que durou uma temporada. Em 2002, Braugher narrou o premiado documentário Muhammad, da PBS-broadcast: Legado de um Profeta, produzido pela Unity Productions Foundation e recentemente reeditado. Braugher também narrou The Murder of Emmett Till para a PBS. Ele interpretou o detetive Marcellus Washington na série de TV Hack de 2002 a 2004. Em 2006, Braugher estrelou como Nick Atwater na mini-série Thief for FX Networks, ganhando um segundo Emmy por sua atuação. Ele retratou o General Hager no filme Fantastic Four de 2007: Rise of the Silver Surfer.
Braugher apareceu na série de TV House, M.D. como o Dr. Darryl Nolan, um psiquiatra que ajuda o House a recuperar do seu vício em Vicodin. Ele também apareceu na série TNT Men of a Certain Age, para a qual foi nomeado duas vezes como Premiado Primetime Emmy por Ator Coadjuvante de Destaque em uma Série Dramática. Ele também expressou o vilão Darkseid no filme de animação, Super-Homem/Batman: Apocalypse. Braugher co-estrelou a produção do Manhattan Theatre Club de The Whipping Man, off-Broadway, para uma temporada limitada de janeiro a março de 2011. Ele narrou a introdução aos Jogos Olímpicos na NBC de 2006 a 2010, sucedendo James Earl Jones no papel. Braugher também narrou o livro de James Patterson, Alex Cross, Cross Fire (2010).
Ele tem um papel recorrente como advogado de defesa Bayard Ellis sobre Direito & Ordem: Special Victims Unit, e apareceu como personagem principal, Capitão Marcus Chaplin, na série de TV de drama militar Last Resort, da ABC. Braugher também teve um papel recorrente na temporada 4 da série animada BoJack Horseman, da Netflix, como o Governador da Califórnia Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Ele é actualmente estrela na série televisiva vencedora do Globo de Ouro Brooklyn Nine-Nine como o capitão da esquadra, Raymond Holt, para o qual foi nomeado para quatro Primetime Emmy Awards for Outstanding Supporting Actor in a Comedy Series.