Braughers första filmroll var i filmen Glory från 1989 som Thomas Searles, en fri, utbildad svart man från norr som går med i det första svarta regementet i unionsarmén. Han spelade Kojaks sidekick i ABC:s tv-filmsrevival av Kojak i slutet av 1980-talet. Han gick därefter vidare till en roll i tv-serien Homicide: Life on the Street som inspektör Frank Pembleton, en självrättfärdig, brinnande, orubblig, obeveklig, jesuitutbildad polisdetektiv. Braugher spelade mittemot Kyle Secor (som spelade inspektör Tim Bayliss) och blev seriens stora stjärna. Han fick Television Critics Association Awards för individuella prestationer inom drama 1997 och 1998. Han nominerades till en Primetime Emmy Award för bästa huvudrollsinnehavare i en dramaserie 1996 och 1998 och vann det sistnämnda året. Han lämnade Homicide efter den sjätte säsongen men återvände för återföreningen av TV-filmen. Han har även medverkat i filmerna City of Angels, Frequency och Poseidon. År 1997 valdes han av People till en av de ”50 vackraste människorna i världen”.
Som en del av Shakespeare in the Park-serien på Delacorte Theater i New York Citys Central Park spelade Braugher titelrollen i 1996 års uppsättning av Henrik V, för vilken han fick ett Obie Award. År 2000 spelade han titelrollen som Ben Gideon i serien Gideon’s Crossing, som varade i en säsong. År 2002 berättade Braugher om den prisbelönta PBS-dokumentären Muhammad: Legacy of a Prophet, som producerades av Unity Productions Foundation och nyligen gavs ut på nytt. Braugher berättade också The Murder of Emmett Till för PBS. Han spelade inspektör Marcellus Washington i tv-serien Hack från 2002 till 2004. År 2006 spelade Braugher huvudrollen som Nick Atwater i miniserien Thief för FX Networks och vann en andra Emmy för sin prestation. Han spelade general Hager i filmen Fantastic Four från 2007:
Braugher medverkade i TV-serien House, M.D. som Dr. Darryl Nolan, en psykiater som hjälper House att återhämta sig från sitt Vicodin-beroende. Han medverkade även i TNT-serien Men of a Certain Age, för vilken han nominerades två gånger till Primetime Emmy Award för Outstanding Supporting Actor in a Drama Series. Han gjorde också röst åt skurken Darkseid i den animerade filmen Superman/Batman: Apocalypse. Braugher medverkade i Manhattan Theatre Clubs uppsättning av The Whipping Man, off-Broadway, under en begränsad period från januari-mars 2011. Han berättade inledningen till de olympiska spelen på NBC från 2006 till 2010 och efterträdde James Earl Jones i rollen. Braugher berättade också för James Pattersons Alex Cross-bok Cross Fire (2010).
Han har en återkommande roll som försvarsadvokaten Bayard Ellis i Law & Order: Special Victims Unit, och har spelat huvudrollen som kapten Marcus Chaplin i ABC:s militärdramatiska tv-serie Last Resort. Braugher hade även en återkommande roll i säsong 4 av Netflix animerade serie BoJack Horseman som Kaliforniens guvernör Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Han spelar för närvarande huvudrollen i den Golden Globe-belönade tv-serien Brooklyn Nine-Nine som distriktschefen Raymond Holt, för vilken han har nominerats till fyra Primetime Emmy Awards för en utmärkt birollsskådespelare i en komediserie.