Braugher’s eerste filmrol was in de film Glory uit 1989 als Thomas Searles, een vrije, goed opgeleide zwarte man uit het noorden die zich aansluit bij het eerste zwarte regiment in het leger van de Unie. Hij speelde Kojak’s sidekick in de ABC televisie revival van Kojak aan het eind van de jaren 1980. Daarna ging hij verder met een rol in de televisieserie Homicide: Life on the Street als detective Frank Pembleton, een zelfingenomen, vurige, onverzettelijke, door Jezuïeten opgeleide politiedetective. Als tegenspeler van Kyle Secor (die rechercheur Tim Bayliss vertolkte) werd Braugher de doorbraakster van de serie. Hij ontving Television Critics Association Awards voor individuele prestatie in drama in 1997 en 1998. Hij werd genomineerd voor een Primetime Emmy Award voor “Outstanding Lead Actor in a Drama Series” in 1996 en 1998, en won in het laatste jaar. Hij verliet Homicide na het zesde seizoen, maar keerde terug voor de reünie-televisiefilm. Hij speelde ook mee in de films City of Angels, Frequency en Poseidon. In 1997 werd hij door People gekozen als een van de “50 Mooiste Mensen ter Wereld”.
Als onderdeel van de Shakespeare in the Park serie in het Delacorte Theater in Central Park in New York City, speelde Braugher de titelrol in de 1996 productie van Henry V, waarvoor hij een Obie Award ontving. In 2000 speelde hij de titelrol als Ben Gideon in de serie Gideon’s Crossing, die één seizoen duurde. In 2002 vertelde Braugher de bekroonde, door PBS uitgezonden documentaire Muhammad: Legacy of a Prophet, geproduceerd door Unity Productions Foundation en onlangs opnieuw uitgebracht. Braugher vertelde ook The Murder of Emmett Till voor PBS. Van 2002 tot 2004 speelde hij detective Marcellus Washington in de tv-serie Hack. In 2006 speelde Braugher de hoofdrol als Nick Atwater in de miniserie Thief voor FX Networks, waarvoor hij een tweede Emmy won. Hij speelde Generaal Hager in de film Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer.
Braugher was te zien in de tv-serie House, M.D. als Dr. Darryl Nolan, een psychiater die House helpt te herstellen van zijn verslaving aan Vicodin. Hij was ook te zien in de TNT-serie Men of a Certain Age, waarvoor hij twee keer werd genomineerd voor een Primetime Emmy Award voor Outstanding Supporting Actor in a Drama Series. Hij sprak ook de stem in van de schurk Darkseid in de tekenfilm Superman/Batman: Apocalypse. Braugher speelde mee in de Manhattan Theatre Club productie van The Whipping Man, off-Broadway, voor een beperkte oplage van januari-maart 2011. Van 2006 tot 2010 was hij de verteller van de introductie van de Olympische Spelen op NBC, als opvolger van James Earl Jones. Braugher vertelde ook James Patterson’s Alex Cross boek Cross Fire (2010).
Hij heeft een terugkerende rol als advocaat Bayard Ellis in Law & Order: Special Victims Unit, en verscheen als het hoofdpersonage, Capt. Marcus Chaplin, in ABC’s militaire drama tv-serie Last Resort. Braugher had ook een terugkerende rol in seizoen 4 van de Netflix animatieserie BoJack Horseman als California Gov. Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Momenteel speelt hij in de Golden Globe-winnende tv-serie Brooklyn Nine-Nine als de districtskapitein, Raymond Holt, waarvoor hij is genomineerd voor vier Primetime Emmy Awards voor Outstanding Supporting Actor in a Comedy Series.