Juan de Oñate blev født i Mexico. Hans far, Don Cristóbal de Oñate, var en af opdagerne og udviklerne af de rige miner i Zacatecan og en velhavende og indflydelsesrig borger. Der vides kun lidt om Juan de Oñates tidlige liv, selv om han hævdede at have hjulpet med at udvikle minerne i San Luis Potosi-distriktet og at have tjent sammen med vicekonge Luis de Velasco i krige mod de fjendtlige indianere i det nordlige Mexico. Han giftede sig med Doña Isabel de Tolosa, barnebarn af Hernán Cortés og oldebarn af den sidste aztekiske hersker, Montezuma II.
I 1583 fik de kombinerede virkninger af Sir Francis Drakes rejse til Californien og kirkens fortsatte bønner om at etablere missioner blandt Pueblo-indianerne Philip II af Spanien til at udstede en kongelig ordre om “opdagelse, pacificering og bosættelse af provinsen New Mexico”. Genoplivede historier om rige mineralforekomster i nord vakte stor interesse, og mange ansøgte om at lede ekspeditionen i håb om at opnå rigdom og berømmelse. Til sidst i 1595 fik Oñate kontrakten på betingelse af, at han samlede en styrke på 200 mand og påtog sig de fleste udgifter til koloniseringen. Til gengæld udnævnte kongen Oñate til guvernør og adelantado i New Mexico.
Efter talrige forsinkelser forlod ekspeditionen, der bestod af omkring 400 personer, Santa Bárbara i januar 1598. I maj krydsede gruppen Rio Grande ved El Paso og bevægede sig nordpå ad den sti, der er kendt som Jornada del Muerto, til et punkt over det nuværende Santa Fe, hvor de etablerede San Juan de los Caballeros. I de næste par år kæmpede den lille koloni for sin eksistens. Oñate og hans kaptajner foretog flere ekspeditioner, herunder en nordpå til Kansas og en anden vestpå til den californiske golf, men de opdagede ingen nye civilisationer, og de var heller ikke i stand til at finde regionens flygtige mineralrigdomme.
I mellemtiden blev indianerne mere og mere fjendtligt indstillede. Á coma Pueblo rejste sig i et oprør, som Oñate kun undertrykte med stor blodsudgydelse. På trods af Oñates bedste indsats blomstrede kolonien ikke, og befolkningen gav guvernøren skylden for alle deres problemer. I 1607 bad Oñate, der bemærkede, at han allerede havde brugt 400.000 pesos på New Mexico, om at blive fritaget for guvernørposten. Han vendte tilbage til Mexico omkring 1609 for at svare på anklager om dårlig forvaltning. Oñate blev dømt for ulydighed mod ordrer og mishandling af indianerne og kolonisterne, men appellerede dommen og fik muligvis succes med at opnå benådning inden sin død.