Juan de Oñate werd geboren in Mexico. Zijn vader, Don Cristóbal de Oñate, was een van de ontdekkers en ontwikkelaars van de rijke Zacatecaanse mijnen en een welvarend en invloedrijk burger. Er is weinig bekend over het vroege leven van Juan de Oñate, hoewel hij beweerde te hebben geholpen bij de ontwikkeling van de mijnen in het district San Luis Potosi en met onderkoning Luis de Velasco te hebben gediend in oorlogen tegen de vijandige Indianen van Noord-Mexico. Hij trouwde met Doña Isabel de Tolosa, kleindochter van Hernán Cortés en achterkleindochter van de laatste Azteekse heerser, Montezuma II.
In 1583 leidden de gecombineerde effecten van de reis van Sir Francis Drake naar Californië en de voortdurende pleidooien van de Kerk om missies te stichten onder de Pueblo-indianen ertoe dat Filips II van Spanje een koninklijk bevel uitvaardigde voor de “ontdekking, pacificatie en nederzetting van de provincie Nieuw-Mexico”. Opgewekte verhalen over rijke mineraalafzettingen in het noorden wekten grote belangstelling, en velen stelden zich kandidaat om de expeditie te leiden, in de hoop rijkdom en roem te vergaren. Uiteindelijk kreeg Oñate in 1595 het contract op voorwaarde dat hij een troepenmacht van 200 man zou samenstellen en het grootste deel van de kosten van de kolonisatie op zich zou nemen. In ruil daarvoor benoemde de koning Oñate tot gouverneur en adelantado van Nieuw-Mexico.
Na talrijke vertragingen vertrok de expeditie, bestaande uit ongeveer 400 personen, in januari 1598 uit Santa Bárbara. In mei stak het gezelschap de Rio Grande over bij El Paso en trok noordwaarts langs het pad dat bekend staat als de Jornada del Muerto naar een punt boven het huidige Santa Fe, waar zij San Juan de los Caballeros stichtten. Gedurende de volgende jaren worstelde de kleine kolonie voor haar bestaan. Oñate en zijn kapiteins ondernamen verschillende expedities, waaronder een noordwaarts naar Kansas en een westwaarts naar de Golf van Californië, maar zij ontdekten geen nieuwe beschavingen, noch waren zij in staat om de ongrijpbare minerale rijkdom van de regio te vinden.
Tussen werden de Indianen steeds vijandiger. De Á coma Pueblo kwamen in opstand die Oñate slechts met veel bloedvergieten wist te onderdrukken. Ondanks Oñate’s inspanningen bloeide de kolonie niet op, en de mensen gaven de gouverneur de schuld van al hun problemen. In 1607 vroeg Oñate, die opmerkte dat hij al 400.000 pesos aan Nieuw-Mexico had besteed, om van zijn gouverneurschap te worden ontheven. Rond 1609 keerde hij terug naar Mexico om zich te verantwoorden voor beschuldigingen van wanbestuur. Veroordeeld wegens ongehoorzaamheid aan orders en mishandeling van de Indianen en kolonisten, ging Oñate in beroep tegen het vonnis en slaagde er wellicht in gratie te krijgen voor zijn dood.