Juan de Oñate syntyi Meksikossa. Hänen isänsä Don Cristóbal de Oñate oli yksi Zacatecan rikkaiden kaivosten löytäjistä ja kehittäjistä sekä varakas ja vaikutusvaltainen kansalainen. Juan de Oñaten varhaiselämästä tiedetään vain vähän, vaikka hän väitti auttaneensa San Luis Potosin alueen kaivosten kehittämisessä ja palvelleensa varakuningas Luis de Velascon kanssa sodissa Pohjois-Meksikon vihamielisiä intiaaneja vastaan. Hän avioitui Doña Isabel de Tolosan kanssa, joka oli Hernán Cortésin pojantytär ja Montezuma II:n, viimeisen atsteekkien hallitsijan, lapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsenlapsi. Heränneet tarinat pohjoisen rikkaista mineraaliesiintymistä herättivät suurta kiinnostusta, ja monet hakeutuivat retkikunnan johtoon toivoen saavansa rikkautta ja mainetta. Lopulta vuonna 1595 Oñate sai toimeksiannon sillä ehdolla, että hän kokoaa 200 miehen vahvuisen joukon ja vastaa suurimmasta osasta kolonisaatiokustannuksista. Vastineeksi kuningas nimitti Oñaten Uuden Meksikon kuvernööriksi ja adelantadoksi.
Lukuisten viivästysten jälkeen noin 400 hengen retkikunta lähti Santa Bárbarasta tammikuussa 1598. Toukokuussa ryhmä ylitti Rio Granden El Pason kohdalla ja eteni pohjoiseen Jornada del Muerto -nimellä tunnettua polkua pitkin nykyisen Santa Fen yläpuolella sijaitsevaan pisteeseen, jonne he perustivat San Juan de los Caballerosin. Seuraavien vuosien aikana pieni siirtokunta kamppaili olemassaolostaan. Oñate ja hänen kapteeninsa tekivät useita tutkimusmatkoja, joista yksi suuntautui pohjoiseen Kansasiin ja toinen länteen Kalifornianlahdelle, mutta he eivät löytäneet uusia sivilisaatioita eivätkä kyenneet löytämään alueen vaikeasti tavoiteltavia mineraalirikkauksia.
Samaan aikaan intiaanit muuttuivat yhä vihamielisemmiksi. Á coma Pueblo nousi kapinaan, jonka Oñate tukahdutti vain suurella verenvuodatuksella. Oñaten parhaista yrityksistä huolimatta siirtokunta ei menestynyt, ja ihmiset syyttivät kuvernööriä kaikista ongelmistaan. Vuonna 1607 Oñate totesi, että hän oli jo käyttänyt 400 000 pesoa New Mexicoon, ja pyysi vapautusta kuvernöörin virasta. Hän palasi Meksikoon noin vuonna 1609 vastaamaan syytöksiin hallinnollisista epäkohdista. Oñate tuomittiin tottelemattomuudesta sekä intiaanien ja siirtolaisten huonosta kohtelusta, mutta hän valitti tuomiosta ja saattoi onnistua saamaan armahduksen ennen kuolemaansa.