Juan de Oñate è nato in Messico. Suo padre, Don Cristóbal de Oñate, fu uno degli scopritori e sviluppatori delle ricche miniere di Zacatecan e un cittadino ricco e influente. Poco si sa della prima vita di Juan de Oñate, anche se egli affermò di aver aiutato a sviluppare le miniere nel distretto di San Luis Potosi e di aver servito con il viceré Luis de Velasco nelle guerre contro gli indiani ostili del Messico settentrionale. Sposò Doña Isabel de Tolosa, nipote di Hernán Cortés e pronipote dell’ultimo sovrano azteco, Montezuma II.
Nel 1583 gli effetti combinati del viaggio di Sir Francis Drake in California e le continue suppliche della Chiesa di stabilire missioni tra gli indiani Pueblo portarono Filippo II di Spagna ad emettere un ordine reale per la “scoperta, pacificazione e insediamento della provincia del Nuovo Messico”. Le storie rinate di ricchi giacimenti minerari nel nord suscitarono grande interesse, e molti fecero domanda per guidare la spedizione, sperando di ottenere ricchezza e fama. Alla fine, nel 1595, Oñate ricevette il contratto a condizione che raccogliesse una forza di 200 uomini e si assumesse la maggior parte delle spese di colonizzazione. In cambio il re nominò Oñate governatore e adelantado del Nuovo Messico.
Dopo numerosi ritardi, la spedizione, composta da circa 400 persone, lasciò Santa Bárbara nel gennaio 1598. In maggio il gruppo attraversò il Rio Grande a El Paso e si mosse verso nord lungo il sentiero conosciuto come la Jornada del Muerto fino a un punto sopra l’odierna Santa Fe dove stabilirono San Juan de los Caballeros. Durante i prossimi anni la piccola colonia lottò per l’esistenza. Oñate e i suoi capitani intrapresero diverse spedizioni, tra cui una a nord nel Kansas e un’altra a ovest verso il Golfo di California, ma non scoprirono nuove civiltà, né furono in grado di trovare le sfuggenti ricchezze minerarie della regione.
Nel frattempo, gli indiani divennero sempre più ostili. Gli Á coma Pueblo insorsero in una rivolta che Oñate soppresse solo con grande spargimento di sangue. Nonostante gli sforzi di Oñate, la colonia non prosperò e la gente incolpava il governatore di tutti i suoi problemi. Nel 1607 Oñate, notando che aveva già speso 400.000 pesos per il Nuovo Messico, chiese di essere sollevato dal governatorato. Tornò in Messico verso il 1609 per rispondere alle accuse di cattiva amministrazione. Condannato per disobbedienza agli ordini e maltrattamento degli indiani e dei coloni, Oñate fece appello al verdetto e potrebbe essere riuscito ad ottenere la grazia prima della sua morte.