Excitatoriske synapser har en grundlæggende rolle i informationsbehandlingen i hjernen og i hele det perifere nervesystem. Excitatoriske synapser er normalt placeret på dendritiske pigge eller neuronale membranfremspring, hvor glutamatreceptorer og komponenter af postsynaptisk tæthed er koncentreret, og de bidrager til den elektriske overførsel af neuronale signaler. Synapsernes fysiske morfologi er afgørende for forståelsen af deres funktion, og det er veldokumenteret, at et uhensigtsmæssigt tab af synaptisk stabilitet fører til forstyrrelser i neuronale kredsløb og deraf følgende neurologiske sygdomme. Selv om der er utallige forskellige årsager til forskellige neurodegenerative sygdomme, f.eks. genetiske dispositioner eller mutationer, den normale aldringsproces, parasitære og virale årsager eller stofbrug, kan mange af dem spores tilbage til dysfunktionel signalering mellem selve neuronerne, ofte ved synapsen.
ExcitotoksicitetRediger
PatofysiologiRediger
Da glutamat er den mest almindelige excitatoriske neurotransmitter, der er involveret i synaptisk neuronal transmission, følger det, at forstyrrelser i den normale funktion af disse veje kan have alvorlige skadelige virkninger på nervesystemet. En vigtig kilde til cellulær stress er relateret til glutaminerg overstimulering af et postsynaptisk neuron via overdreven aktivering af glutamatreceptorer (dvs. NMDA- og AMPA-receptorer), en proces, der er kendt som excitotoksicitet, som først blev opdaget tilfældigt af D. R. Lucas og J. P. Newhouse i 1957 under forsøg med natriumfodrede forsøgsmus. Under normale forhold holdes de ekstracellulære glutamatniveauer under streng kontrol af de omkringliggende neuronale og gliacellemembrantransportører, idet de stiger til en koncentration på ca. 1 mM og hurtigt falder til hvileniveauet. Disse niveauer opretholdes via genanvendelse af glutamatmolekyler i den neuronal-gliacelleproces, der er kendt som glutamat-glutamincyklussen, hvor glutamat syntetiseres fra dets forløber glutamin på en kontrolleret måde for at opretholde en tilstrækkelig forsyning af neurotransmitteren. Men når glutamatmolekyler i den synaptiske kløft ikke kan nedbrydes eller genbruges, ofte på grund af dysfunktion i glutamat-glutamincyklussen, bliver neuronet betydeligt overstimuleret, hvilket fører til en neuronal celledødsproces, der kaldes apoptose. Apoptose sker primært via de øgede intracellulære koncentrationer af calciumioner, som strømmer ind i cytosolen gennem de aktiverede glutamatreceptorer og fører til aktivering af fosfolipaser, endonukleaser, proteaser og dermed til den apoptotiske kaskade. Yderligere kilder til neuronal celledød i forbindelse med excitotoksicitet omfatter energiafvikling i mitokondrierne og øgede koncentrationer af reaktive oxygen- og nitrogenarter i cellen.
BehandlingRediger
Excitotoksiske mekanismer er ofte involveret i andre tilstande, der fører til neuronal skade, herunder hypoglykæmi, traumer, slagtilfælde, kramper og mange neurodegenerative sygdomme, og har således vigtige implikationer i sygdomsbehandling. Der er for nylig blevet gennemført undersøgelser, der omfatter glutamatreceptorantagonister og excitotoksiske kaskadeforstyrrende stoffer med henblik på at mindske stimulering af postsynaptiske neuroner, selv om disse behandlinger stadig er genstand for aktiv forskning.
Relaterede neurodegenerative sygdommeRediger
Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige form for neurodegenerativ demens, eller tab af hjernefunktion, og blev først beskrevet af den tyske psykiater og neuropatolog Alois Alzheimer i 1907. 9. Diagnosen af sygdommen stammer ofte fra klinisk observation samt analyse af familiehistorie og andre risikofaktorer, og omfatter ofte symptomer som hukommelsesforringelse og problemer med sprog, beslutningstagning, dømmekraft og personlighed. De primære neurologiske fænomener, der fører til ovennævnte symptomer, er ofte relateret til signalering ved excitatoriske synapser, ofte som følge af excitotoksicitet, og stammer fra tilstedeværelsen af amyloide plaques og neurofibrillære tangles samt neuronal celledød og synaptisk beskæring. De vigtigste lægemiddelbehandlinger på markedet er antagonisering af glutamatreceptorer (NMDA-receptorer) ved neuronale synapser og hæmning af acetylcholinesteraseaktiviteten. Denne behandling har til formål at begrænse apoptose af hjernens neuroner forårsaget af forskellige veje, der er relateret til excitotoksicitet, frie radikaler og energiafgivelse. En række laboratorier fokuserer i øjeblikket på forebyggelse af amyloide plaques og andre symptomer på Alzheimers sygdom, ofte ved hjælp af eksperimentelle vacciner, selv om dette forskningsområde endnu er i sin vorden.
Parkinsons sygdom (PD) er en neurodegenerativ sygdom, der skyldes apoptose af dopaminerge neuroner i centralnervesystemet, især substantia nigra, samt forhøjet respons på den exciterende neurotransmitter, glutamat (dvs, excitotoksicitet). Mens de mest åbenlyse symptomer er relateret til motoriske færdigheder, kan langvarig progression af sygdommen føre til kognitive og adfærdsmæssige problemer samt demens. Selv om apoptosemekanismen i hjernen ikke er helt klar, er der spekulationer om, at celledøden forbindes med unormal ophobning af ubiquitinerede proteiner i celleforekomster kendt som Lewy-kroppe samt hyperstimulering af neuronale NMDA-receptorer med overdreven glutamat-neurotransmitter via den førnævnte vej. Ligesom Alzheimers sygdom findes der ingen kur mod Parkinsons sygdom. Derfor er målet med de lægemidler, der anvendes til behandling af patienter med Parkinson, ud over livsstilsændringer og kirurgi, at kontrollere symptomerne og så vidt muligt begrænse sygdommens udvikling. Levodopa (L-DOPA), der er den mest anvendte behandling af PD, omdannes til dopamin i kroppen og hjælper med at lindre virkningen af nedsatte dopaminerge neuroner i centralnervesystemet. Andre dopaminagonister er blevet administreret til patienterne i et forsøg på at efterligne dopaminets virkning på excitatoriske synapser, idet de binder dets receptorer og forårsager det ønskede postsynaptiske respons.