Od Mika Bassetta
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 S. 16
Nové léky na fibrilaci síní mají oproti warfarinu významné výhody pro snížení rizika embolických příhod, jako je mozková mrtvice nebo periferní embolie.
Fibrilace síní (AFib) je hlavním rizikovým faktorem cévní mozkové příhody a představuje významný zdravotní problém, který je vzhledem k věku rozšířen mezi staršími lidmi. Podle zprávy statistického výboru Americké kardiologické asociace a podvýboru pro statistiku cévních mozkových příhod z roku 2012 AFib zvyšuje riziko cévní mozkové příhody pětinásobně a podílí se na 15-20 % ischemických cévních mozkových příhod. Nejzávažnější komplikací AFib je podle Národního centra pro biotechnologické informace tromboembolická cévní mozková příhoda.
Během AFib se srdeční síně spíše chvějí, než bijí, což umožňuje, aby krev zůstávala v komoře a potenciálně způsobila sraženinu. Pokud se sraženina dostane ze srdce až do mozku, hrozí mrtvice. „Pacienti s fibrilací síní jsou vystaveni většímu riziku mrtvice než běžná populace,“ říká doktor Rod Passman, lékařský ředitel Programu pro fibrilaci síní v Bluhmově kardiovaskulárním institutu nemocnice Northwestern Memorial a docent kardiologie na Feinbergově lékařské fakultě Severozápadní univerzity v Chicagu.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, který působí ve společnosti Health First Cardiovascular Specialists v Brevard County na Floridě a je ředitelem všeobecných kardiologických služeb a lékařským ředitelem kardiovaskulárních echo a cévních služeb v nemocnici Cape Canaveral Hospital v Merritt Island, odhaduje, že ve Spojených státech trpí fibrilací síní 3 až 5 milionů lidí, a předpokládá, že tento počet do roku 2050 vzroste na 15 až 20 milionů lidí.
Protože Sheikh ordinuje ve státě s velkým počtem starších lidí, denně se setkává se svým podílem pacientů s AFib. „Každý den vidíme asi 30 až 40 pacientů s fibrilací síní v ordinaci a asi 20 až 30 v nemocnici,“ říká. „Takže se s nimi setkáváme jak v akutní situaci, tak i ve stabilní chronické situaci.“
Pacienti s AFib mají obzvláště vysoké riziko vzniku krevních sraženin, které mohou vést k mrtvici. Warfarin (Coumadin) je již 50 let zlatým standardem prevence cévní mozkové příhody u pacientů s AFib. Aby však byl warfarin účinný, vyžaduje pečlivé sledování. Pacienti musí užívat předepsané dávky, v pravidelných intervalech jim musí být odebírána krev nebo prováděny krevní testy ke stanovení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a pod dohledem lékaře musí v závislosti na hodnotách INR upravovat své dávky.
V posledních několika letech schválila FDA několik nových antikoagulancií jako alternativu warfarinu: dabigatran (Pradaxa), přímý inhibitor trombinu, rivaroxaban (Xarelto), inhibitor faktoru Xa, a apixaban (Eliquis), rovněž inhibitor faktoru Xa.
„Dostupnost těchto nových léků skutečně mění situaci,“ říká Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, profesor medicíny (neurologie) a ředitel Duke Stroke Center v Duke University Medical Center v Durhamu v Severní Karolíně. „Mít na výběr je pro pacienty vždycky dobré, ale také to přináší velkou složitost, protože to, co dříve bylo velmi jednoduché rozhodnutí, má nyní mnohem více vrstev.“
Každý z těchto nových léků má podle Goldsteina své výhody, ale také aspekty, které učiní léčbu AFib náročnější. „Jedním z problémů je, že tyto léky nebyly přímo porovnávány mezi sebou ve stejných populacích pacientů,“ vysvětluje. „To znamená, že výběr mezi nimi je založen na extrapolaci a ne příliš tvrdých datech, a my jsme se již mnohokrát poučili, že rozhodování na základě nepřímých srovnání je vždy nebezpečné a může vás zavést na špatnou cestu.“
Bezpečný a účinný
Při testování účinnosti těchto léků ve srovnání s výkonem warfarinu prokázaly novější léky některé významné výhody. Všechny byly zkoumány v rozsáhlých klinických studiích na 14 000 až 19 000 osobách – podle Sheikha šlo o jedny z největších klinických studií, které kdy byly v kardiologii provedeny – a všechny ukázaly, že se tyto léky vyrovnají warfarinu nebo jej předčí ve snižování rizika embolických příhod, jako je cévní mozková příhoda nebo periferní embolie.
„O významné procento – 30 % až 40 % – došlo ke snížení výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie,“ říká Sheikh. „A všechny tyto léky to dokázaly přinejmenším s rovnocennou bezpečností nebo v některých případech dokonce s větší bezpečností.“ Podotýká, že krvácení představuje největší riziko u všech těchto léků, včetně warfarinu, a u každého z nových antikoagulancií se zdá, že riziko krvácení je stejné jako u warfarinu nebo nižší.
Nejkatastrofálnější formou krvácení, ke které může dojít, je nitrolební krvácení, „které je téměř ve všech případech smrtelné,“ říká Sheikh. „Ale jednou z velkých výhod téměř všech těchto léků je, že podstatně snižují riziko intrakraniálního krvácení, takže jeden děsivý scénář, se kterým se často setkáváme u pacientů užívajících warfarin, je výrazně omezen.“
Jednou z největších výhod nových antikoagulancií je, že nevyžadují stejně intenzivní monitorování INR (ukazatel doby krvácení). „Mají tak předvídatelnou farmakokinetiku, že je můžete užívat jako jakýkoli jiný lék, který nevyžaduje sledování hladiny léku,“ říká Sheikh.
Pro a proti
Podle Marka D. Cogginse, PharmD, CGP, FASCP, ředitele lékárenských služeb společnosti Golden Living Centers, lékaři, kteří warfarin předepisují, používají INR k měření toho, jak dobře warfarin ředí krev a zabraňuje možnosti vzniku krevních sraženin.
Potřeba rutinního laboratorního monitorování je pro pacienty rušivá a vyžaduje, aby zdravotníci investovali čas a úsilí do odběru krve, přenosu krve do laboratoře, interpretace hodnot a následného provedení změn v dávkování, což by mohlo vést k tomu, že lékař vypíše nový recept a pacient bude muset jít do lékárny, aby byl nový recept naplněn. „U nových antikoagulancií, jako jsou Pradaxa a Xarelto, však toto laboratorní sledování není potřeba, což je významná výhoda,“ říká Coggins.
Pokud jde o otázku lékových interakcí, warfarin „má celou řadu potenciálních interakcí, které mohou zvýšit jeho antikoagulační účinek,“ říká Goldstein. „Je však důležité vědět, že tyto nové léky mají potenciální lékové interakce.“ Poukazuje například na to, že dabigatran může interagovat s inhibitory P-glykoproteinu, jako je amiodaron, ketokonazol, chinidin a verapamil.
S warfarinem jsou navíc spojena dietní omezení, která u nových antikoagulancií nejsou nutná. Warfarin působí proti vitaminu K, který játra využívají k tvorbě bílkovin srážejících krev, a snižuje tak schopnost jater využívat vitamin K k tvorbě těchto bílkovin. Pokud tedy pacient užívající warfarin jí příliš mnoho potravin s vysokým obsahem vitaminu K, například listovou zeleninu nebo játra, může to ovlivnit metabolismus warfarinu. „Ten může být buď velmi vysoký, nebo velmi nízký a zvýšit riziko krvácení nebo mrtvice,“ říká Sheikh. „Ale u těchto nových léků se těchto typů interakcí s potravinami nemusíte obávat. Lidé mohou jíst, co chtějí.“
Ačkoli tato nová antikoagulancia nabízejí ve srovnání s warfarinem několik výhod, má tento lék něco, co ty nové nemají: protilátku. „Když někdo přijde s krvácením nebo toxicitou, můžeme to zvrátit pomocí vitaminu K,“ říká Sheikh. „Ale v současné době neexistuje protilátka pro žádný z těchto léků. Takže pokud někdo přijde s epizodou a potřebuje zvrátit léčbu, jediný způsob, jak to udělat, je v podstatě jen nechat lék vyprchat.“
Neexistence specifických osvědčených antidot pro tyto nové látky „činí epizody krvácení potenciálně mnohem nebezpečnějšími, protože kroky ke zvrácení antikoagulace jsou mnohem obtížnější,“ říká Coggins.
Potřebná ostražitost
Sheikh říká, že i když klinické studie ukazují, že nová antikoagulancia jsou obecně bezpečnější, lékaři by měli mít na paměti, že pacienti stále užívají léky na ředění krve. Jak již bylo uvedeno dříve, lékaři by měli mít na paměti, že riziko krvácení je významné jak u warfarinu, tak u nových antikoagulancií. „Objevují se otázky, zda novější přípravky – konkrétně Pradaxa – způsobují zvýšené krvácení,“ říká Coggins. „Není však jasné, zda je počet krvácení hlášených u novějších látek vyšší proto, že se jedná o novější léky, a zda je počet krvácení hlášených u warfarinu nižší, protože závažné krvácení je dobře známý a uznávaný nežádoucí účinek, který se může při užívání warfarinu vyskytnout.“
Po schválení přípravku Pradaxa v roce 2010 FDA tento lék znovu přezkoumala poté, co obdržela velké množství hlášení o krvácení u uživatelů přípravku Pradaxa. V důsledku toho úřad FDA porovnal skutečný výskyt gastrointestinálního krvácení a intrakraniálního krvácení u nových uživatelů přípravku Pradaxa s výskytem u nových uživatelů warfarinu. Úřad FDA zjistil, že míra krvácení spojená s novým užíváním přípravku Pradaxa se nezdá být vyšší než míra krvácení spojená s novým užíváním warfarinu, což je v souladu se závěry klinické studie, na jejímž základě úřad FDA lék schválil.
V souvislosti s warfarinem však existují i zvýšené obavy. Pětiletá studie 125 195 starších dospělých s AFib, publikovaná v únoru 2013 v Canadian Medical Association Journal, zjistila, že míra závažného krvácení u pacientů užívajících warfarin je mnohem vyšší než míra zjištěná v klinických studiích tohoto léku.
Zatímco v klinických studiích warfarinu bylo zjištěno, že jeho užívání vede k závažnému krvácení v míře 1 až 3 % ročně, studie zjistila, že celková míra krvácení je 3,8 % na osobu a rok. A podle Tary Gomes, vědkyně z torontského Institute for Clinical Evaluative Sciences, mělo závažné krvácení přibližně 11 000 osob ve studii.
Obavy týkající se funkce ledvin
Kromě obav z krvácení by si lékaři měli být vědomi také problémů týkajících se funkce ledvin. „Je kriticky důležité, aby si pacienti nechali zkontrolovat funkci ledvin a aby u všech pacientů se sníženou funkcí ledvin, zejména u křehkých starších pacientů, byly předepsány nižší dávky,“ říká Coggins. Podle něj by například pacienti s clearance kreatininu (která porovnává hladinu kreatininu v moči s hladinou kreatininu v krvi) vyšší než 30 měli dostávat Pradaxu v dávce 150 mg dvakrát denně. Ti s clearance kreatininu mezi 15 a 30 by dostávali Pradaxu v dávce 75 mg dvakrát denně, zatímco pacienti s hladinou nižší než 15 by pravděpodobně nebyli vhodnými kandidáty na tyto nové léky.
„Je také důležité si uvědomit, že účinky těchto léků mohou trvat několik dní, a to se zvyšuje při snížené funkci ledvin,“ říká Coggins. „To je důležité mít na paměti, pokud není antikoagulační účinek během operace žádoucí. Ke zvrácení účinku těchto nových léků je třeba provést mnoho dalších kroků a je možné, že bude nutné operaci odložit.“
Pokud pacienti přestanou užívat antikoagulační léky, aby se mohli podrobit menšímu chirurgickému zákroku nebo stomatologickému zákroku, je u nich vyšší riziko vzniku cévní mozkové příhody nebo systémové embolie, což podle Sheikha znamená, že musí být během této doby pečlivě sledováni.
Lékaři by také měli vzít v úvahu, zda pacienti nemají problémy s dodržováním léčebného režimu, než začnou zvažovat ukončení léčby warfarinem a předepsání novějšího antikoagulancia. Jak upozorňuje Goldstein, warfarin má relativně dlouhý poločas rozpadu, takže pokud pacient vynechá dávku, obvykle to nemá žádné závažné následky.
Na druhou stranu nová antikoagulancia mají relativně krátký poločas rozpadu, „takže pokud vynecháte dávku, nejste chráněni,“ říká Goldstein. „Měli jsme několik pacientů s fibrilací síní, kteří užívali tyto léky, vynechali jednu nebo dvě dávky a přišli s cévní mozkovou příhodou spojenou s tím, že neměli – alespoň u dabigatranu – detekovatelnou hladinu léku. Takže u pacientů, kteří nedodržují léčbu warfarinem, mohou být skutečné obavy z toho, aby užívali některý z těchto léků.“
Poradit pacientům
Goldstein vysvětluje, že odstranění nutnosti monitorovat INR pacienta může být dvousečná zbraň. I když to může být nepohodlné, to, že pacienti podstupují časté monitorování, znamená, že udržují nějaký pravidelný kontakt se zdravotnickým systémem, což může přinést dividendy související se zdravím, i když se jedná pouze o měření krevního tlaku pacienta. „Ale když se žádná kontrola krve neprovádí, tak se to neděje,“ říká. „A nedochází ani k posílení compliance.“
Vzhledem ke zvýšenému riziku cévní mozkové příhody by lékaři měli pacientům před jakýmkoli rozhodnutím o ukončení užívání některého z nových antikoagulancií poradit. Kromě toho by podle Cogginse měli lékaři bez ohledu na to, zda pacienti užívají warfarin nebo některý z nových přípravků, vysvětlit, že pacienti mohou mít snadněji modřiny a že může trvat déle, než se případné krvácení zastaví.
Coggins říká, že pacienti by měli být upozorněni, aby kontaktovali své lékaře a vyhledali okamžitou péči, pokud zaznamenají neobvyklé krvácení z dásní nebo nosu, vykašlávají nebo zvracejí krev, mají silnější menstruační krvácení než obvykle nebo vaginální krvácení mezi menstruacemi, zaznamenají růžovou nebo hnědou moč, vylučují červenou nebo černou stolici, která může mít dehtovitý vzhled, nebo se u nich objeví nebo zvětší modřiny bez známé příčiny.
Přestože je používání těchto nových antikoagulancií stále rozšířenější, warfarin „zůstává mnohem více používaný“, říká Coggins. „To by se mělo časem změnit, protože i nadále chápeme riziko krvácení spojené s novějšími látkami.“
Sheikh poznamenává, že novější léky jsou drahé, což by se mohlo ukázat jako překážka jejich širšího používání, i když očekává, že se nakonec budou používat v širším měřítku, zejména s ohledem na stárnoucí populaci ve Spojených státech.
„Myslím, že tyto nové léky jsou přijímány,“ říká Goldstein. „Lékaři mají pocit, že se mnohem snadněji podávají; nemusí je sledovat ; nemusí se obávat interakcí s potravinami. Pacientům se to líbí a líbí se jim i to, že nemusí chodit na kontrolu krve.“
Goldstein však upozorňuje, že neexistují srovnávací údaje mezi jednotlivými léky, takže „volba, který přípravek použít u kterého pacienta, vyžaduje hodně diskuzí a přemýšlení. Všechny tyto léky mají své role. Myslím si však, že rozhodování nebude snadné ani přímočaré a že s nimi musíme postupem času ještě získat více zkušeností.“
– Mike Bassett je spisovatel na volné noze působící v Hollistonu ve státě Massachusetts.