Les synapses excitatrices ont un rôle fondamental dans le traitement de l’information au sein du cerveau et dans tout le système nerveux périphérique. Généralement situées sur les épines dendritiques, ou protubérances de la membrane neuronale sur lesquelles se concentrent les récepteurs du glutamate et les composants de la densité postsynaptique, les synapses excitatrices aident à la transmission électrique des signaux neuronaux. La morphologie physique des synapses est cruciale pour comprendre leur fonction, et il est bien connu que la perte inappropriée de la stabilité synaptique conduit à la perturbation des circuits neuronaux et aux maladies neurologiques qui en résultent. Bien qu’il existe d’innombrables causes différentes pour les différentes maladies neurodégénératives, comme des dispositions ou des mutations génétiques, le processus normal de vieillissement, des causes parasitaires et virales, ou la consommation de drogues, beaucoup peuvent être ramenées à une signalisation dysfonctionnelle entre les neurones eux-mêmes, souvent au niveau de la synapse.
ExcitotoxicitéModifier
PathophysiologieEdit
Le glutamate étant le neurotransmetteur excitateur le plus commun impliqué dans la transmission neuronale synaptique, il s’ensuit que les perturbations du fonctionnement normal de ces voies peuvent avoir des effets néfastes graves sur le système nerveux. Une source majeure de stress cellulaire est liée à la surstimulation glutaminergique d’un neurone postsynaptique par l’activation excessive des récepteurs du glutamate (c’est-à-dire les récepteurs NMDA et AMPA), un processus connu sous le nom d’excitotoxicité, qui a été découvert accidentellement par D. R. Lucas et J. P. Newhouse en 1957 au cours d’expériences sur des souris de laboratoire nourries au sodium. Dans des conditions normales, les niveaux de glutamate extracellulaire sont maintenus sous un contrôle strict par les transporteurs membranaires des cellules neuronales et gliales environnantes, s’élevant à une concentration d’environ 1 mM et retombant rapidement à des niveaux de repos. Ces niveaux sont maintenus par le recyclage des molécules de glutamate dans le processus des cellules neuronales et gliales connu sous le nom de cycle glutamate-glutamine, dans lequel le glutamate est synthétisé à partir de son précurseur, la glutamine, de manière contrôlée afin de maintenir un apport adéquat du neurotransmetteur. Toutefois, lorsque les molécules de glutamate présentes dans la fente synaptique ne peuvent pas être dégradées ou réutilisées, souvent en raison d’un dysfonctionnement du cycle glutamate-glutamine, le neurone est fortement surstimulé, ce qui entraîne une voie de mort cellulaire neuronale appelée apoptose. L’apoptose se produit principalement par l’augmentation des concentrations intracellulaires d’ions calcium, qui passent dans le cytosol par l’intermédiaire des récepteurs du glutamate activés et conduisent à l’activation de phospholipases, d’endonucléases, de protéases, et donc à la cascade apoptotique. D’autres sources de mort cellulaire neuronale liées à l’excitotoxicité impliquent une baisse d’énergie dans les mitochondries et une augmentation des concentrations d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote dans la cellule.
TraitementEdit
Les mécanismes excitotoxiques sont souvent impliqués dans d’autres conditions conduisant à des dommages neuronaux, y compris l’hypoglycémie, les traumatismes, les accidents vasculaires cérébraux, les crises d’épilepsie et de nombreuses maladies neurodégénératives, et ont donc des implications importantes dans le traitement des maladies. Des études récentes ont été réalisées qui incorporent des antagonistes des récepteurs du glutamate et des perturbateurs de la cascade excitotoxique afin de diminuer la stimulation des neurones postsynaptiques, bien que ces traitements fassent encore l’objet de recherches actives.
Maladies neurodégénératives associéesModifié
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence neurodégénérative, ou perte de fonction cérébrale, et a été décrite pour la première fois par le psychiatre et neuropathologiste allemand Alois Alzheimer en 1907. 9. Le diagnostic de la maladie découle souvent de l’observation clinique ainsi que de l’analyse des antécédents familiaux et d’autres facteurs de risque, et comprend souvent des symptômes tels que des troubles de la mémoire et des problèmes de langage, de prise de décision, de jugement et de personnalité. Les principaux phénomènes neurologiques qui entraînent les symptômes ci-dessus sont souvent liés à la signalisation au niveau des synapses excitatrices, souvent en raison de l’excitotoxicité, et découlent de la présence de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires, ainsi que de la mort des cellules neuronales et de l’élagage synaptique. Les principaux traitements médicamenteux sur le marché consistent à antagoniser les récepteurs du glutamate (NMDA) au niveau des synapses neuronales et à inhiber l’activité de l’acétylcholinestérase. Ce traitement vise à limiter l’apoptose des neurones cérébraux causée par diverses voies liées à l’excitotoxicité, aux radicaux libres et au manque d’énergie. Un certain nombre de laboratoires se concentrent actuellement sur la prévention des plaques amyloïdes et d’autres symptômes de la MA, souvent via l’utilisation de vaccins expérimentaux, bien que ce domaine de recherche n’en soit encore qu’à ses débuts.
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative résultant de l’apoptose des neurones dopaminergiques du système nerveux central, en particulier de la substantia nigra, ainsi que d’une réponse accrue au neurotransmetteur excitateur, le glutamate (c’est-à-dire , excitotoxicité). Si les symptômes les plus évidents sont liés à la motricité, la progression prolongée de la maladie peut entraîner des troubles cognitifs et comportementaux ainsi qu’une démence. Bien que le mécanisme de l’apoptose dans le cerveau ne soit pas entièrement clair, les spéculations associent la mort cellulaire à une accumulation anormale de protéines ubiquitinées dans des occlusions cellulaires connues sous le nom de corps de Lewy, ainsi qu’à une hyperstimulation des récepteurs NMDA neuronaux par un excès de neurotransmetteur glutamate via la voie susmentionnée. Comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson est incurable. Par conséquent, en plus des changements de mode de vie et de la chirurgie, l’objectif des médicaments pharmaceutiques utilisés dans le traitement des patients atteints de la MP est de contrôler les symptômes et de limiter, si possible, la progression de la maladie. La lévodopa (L-DOPA), le traitement de la MP le plus largement utilisé, est convertie en dopamine dans l’organisme et contribue à soulager l’effet de la diminution des neurones dopaminergiques dans le système nerveux central. D’autres agonistes de la dopamine ont été administrés aux patients dans le but d’imiter l’effet de la dopamine au niveau des synapses excitatrices, en fixant ses récepteurs et en provoquant la réponse postsynaptique souhaitée.