Därmed spelar de prefrontala hjärnbarken, särskilt den orbitala prefrontala hjärnbarken och den ventrala mediala prefrontala hjärnbarken, en nyckelroll när det gäller att hämma limbiska regioner som är involverade i genereringen av aggressionen. Den främre cingulära hjärnbarken kan vara involverad i utvärderingen av affektivt laddade stimuli, precis som amygdala reagerar på hot och provocerande stimuli. Dessa subkortikala regioner kan sedan tjäna till att signalera andra kritiska noder, såsom hypotalamus, som modulerar kroppens hormonella inre miljö och kortikala regioner som initierar motorisk handling.
Personlighetsstörningar
Impulsiv aggression är ett kännetecken för flera av de dramatiska klustren på axel II eller kluster B-diagnoserna. Prototypen på en personlighetsstörning som präglas av impulsiv aggression är borderline personlighetsstörning (BPD), där impulsiv aggression är kopplad till en mycket reaktiv och instabil affektmodulering. Patienter med BPD reagerar således på besvikelser och frustrationer med intensiva känslor som ilska, rädsla för att bli övergiven och dysfori. Dessa affekter tjänar sedan till att utlösa en impulsiv, ofta aggressiv, reaktion på provokationen.
En kvinna med BPS får till exempel reda på genom ett telefonsamtal från en gemensam bekant att hennes pojkvän har legat med hennes bästa väninna. Hon sliter av telefonkabeln från väggen, kastar telefonen mot väggen och slår sedan sönder en flaska och fortsätter att skära sig själv med den, vilket ger upphov till blod. Dessa handlingar är exempel på aggressivitet – både andras och egna handlingar – som svar på en provocerande händelse som berörde djupt upplevda sårbarheter i form av känslor av dålig självkänsla, avundsjuka och rädsla för att bli övergiven.
Patienter med narcissistisk personlighetsstörning kan också agera aggressivt på ett impulsivt sätt när de känner sig förödmjukade eller ”narcissistiskt sårade”. Slutligen kan patienter med antisocial personlighetsstörning agera aggressivt med liten uppenbar ånger över sina aggressiva och antisociala beteenden, vilket kan leda till kriminell verksamhet.
Men medan benägenheten till impulsiv aggression samverkar med en utsökt affektiv känslighet och labilitet i BPD, kan den förknippas med den ytliga affekten i histrionisk personlighetsstörning och psykopatiska drag i antisocial personlighetsstörning. Således kan den mer affektivt labila individen med BPD vara mer benägen att söka behandling, medan individer med antisocial personlighetsstörning kan vara mer benägna att ses i rättsmedicinska miljöer på grund av sina olagliga beteenden.
Serotoninsystemet
Serotoninsystemet har varit det mest omfattande studerade neuromodulatorsystemet i förhållande till impulsiv aggression. Studier av serotoninmetaboliten 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) tyder på att personer med svåra depressiva störningar kan uppvisa minskade koncentrationer av 5-HIAA i cerebrospinalvätskan (CSF). En noggrannare undersökning av detta fenomen föreslog en bimodal fördelning hos deprimerade patienter, med våldsamma självmordshandlingar i samband med låg CSF 5-HIAA och icke-våldsamma försök, t.ex. överdoser, i samband med ett mer ”normalt” läge av CSF 5-HIAA (Asberg et al., 1976). Senare studier visade att lågt CSF 5-HIAA också förekom hos brottslingar och personal inom väpnade styrkor med en våldsam historia (Cocarro och Siever, 2002). Studier med serotonerga agonister som d,l-fenfluramin, som orsakar frisättning av serotonin, blockering av återupptaget och direkt agonism av 5-HT2-receptorer, resulterade i avtrubbade hormonresponser hos personlighetsstörda patienter med impulsiv aggression. I en studie av manliga patienter med klart definierad större affektiv störning och/eller personlighetsstörning uppvisade patienter med BPD avtrubbade prolaktinsvar på fenfluramin, jämfört med svaren hos kontroller och en annan jämförelsegrupp med personlighetsstörningar. Graden av impulsiv aggression var omvänt korrelerad med prolaktinsvaret på fenfluramin (Coccaro et al., 1989). Detta mått ger ett förmodat index för serotonerg respons i hypotalamus som kanske inte återspeglar ett mer generaliserat serotonergt underskott. Detta resultat upprepades i en studie av patienter med impulsiv-aggressiva personlighetsstörningar med hjälp av medlet d-fenfluramin (Coccaro et al., 1996a; Coccaro et al, 1996b) samt i studier där man använde den direkta 5HT2C-agonisten metaklorfenylpiperazin (m-CPP) (Coccaro et al., 1997).
Serotoninsystemet modulerar aktiviteten hos hämmande områden i den prefrontala hjärnbarken och relaterade områden som den främre cingulära hjärnbarken. Några av dessa områden har dokumenterats vara viktiga för moduleringen av aggression. Den välkända historien om Phineas Gage – en pålitlig och hårt arbetande järnvägsbyggnadsarbetare som blev jävig och aggressiv efter en skada – stämmer till exempel överens med den roll som den orbitala frontala cortexen och den ventrala mediala frontala cortexen spelar när det gäller att hämma uppkomsten av aggression och att modulera det sociala omdömet.
En mängd fallstudier av patienter med skadad orbital frontalcortex eller frontalt temporala dimensioner med frontal och temporal hypoperfusion tyder på att en skadad orbital frontalcortex kan resultera i irritabilitet och arga utbrott (New et al., 1998b). Vidare kan postnatala skador på den prefrontala cortexen, särskilt i orbitala regioner, tidigt i utvecklingen leda till antisocialt och aggressivt beteende i vuxen ålder (Bechara et al., 2001). En benägenhet till våldsamt beteende har också konstaterats hos patienter med tumörer eller skador i temporalloben. Elektrisk stimulering av amygdala har förknippats med raseriattacker, och en minskad förmåga att känna igen ett hot kan förknippas med bilaterala amygdala-lesioner. Dessa överväganden tyder på att försämring eller minskning av prefrontalkortikal hämning av subkortikal kapacitet eller överdriven responsivitet i excitatoriska kretsar i subkortikala områden som amygdala kan vara förknippade med aggression. Minskad prefrontal grå substans har förknippats med autonoma brister och aggression hos patienter med antisocial personlighetsstörning (Raine et al., 2000). Minskat blodflöde eller minskad glukosmetabolism har rapporterats i den temporala och frontala cortexen hos våldsbrottslingar och psykiatriska patienter.
Med tanke på att serotonin kan modulera den prefrontala kortikala aktiviteten kan minskad serotonerg aktivitet förväntas resultera i minskad hjärnaktivitet i kritiska kortikala inhibitoriska regioner, t.ex. i den orbitala frontala, ventrala mediala och främre cingulära cortexen. Impulsiv-aggressiva patienter med personlighetsstörningar uppvisar avtrubbade reaktioner i orbitala frontala, ventrala mediala och cingulära cortex på de glukosmetaboliska ökningar som induceras av akut farmakologisk administrering av fenfluramin (Siever et al., 1999). Detta är ett mer direkt test av serotonerg modulering av hämmande regioner av intresse i cortex än neuroendokrina reaktioner. Minskad glukosmetabolism grundades i den mediala och orbitala frontala cortexen, den vänstra medelsvåra och övre temporala vänstra gyrus, den vänstra parietalloben och den vänstra caudatan i en senare studie av BPD som kännetecknades av impulsiv aggression (Soloff et al., 2000). 5-HT2-agonisten m-CPP inducerar metaboliska ökningar i de orbitala frontala och andra prefrontala kortikala regionerna samt andra kortikala och limbiska regioner. Hos patienter med personlighetsstörningar som kännetecknas av impulsiv aggression var de metaboliska svaren på m-CPP reducerade i den orbitala frontala och främre cingulära cortex (New et al., 2002). Både fenfluramin- och m-CPP-studierna tydde också på att korrelationer mellan prefrontal och amygdalaaktivitet som fanns hos normala kontroller saknades hos de impulsiv-aggressiva patienterna, vilket ger upphov till möjligheten att ett avbrott mellan hämmande centra och limbiska centra som är involverade i genereringen av aggression kan vara ansvarigt för avhämningen av aggression. Denna dysjunktion kan vara relaterad till underaktivering av serotoninaktivitet som modulerar den prefrontala cortexen och/eller överaktivering av den limbiska cortexen.
Serotonins effekter på den prefrontala cortexen kan till stor del medieras av 5-HT2A-receptorer, som förstärker den prefrontala aktiviteten genom innervation av inhiberande interneuroner. Även om responsen för m-CPP är minskad, vilket tyder på minskad 5-HT2-reaktivitet, är det således också möjligt att direkt undersöka antalet 5-HT2-bindningsställen. Studier av trombocyter och postmortala studier tyder på att antalet 5-HT2A-receptorer, som är de dominerande neuronala 5-HT2-receptorerna i cortex, faktiskt ökar i trombocyter och postmortala hjärnor hos personer som har gjort självmordsförsök (Mann et al., 1992; Pandey et al., 1990).
En nyligen genomförd preliminär studie av 5-HT2-receptorbindning hos impulsiv-aggressivt personlighetsstörda patienter i vårt laboratorium tyder på faktiska ökningar av 5-HT2-receptorbindningen, även hos patienter som tidigare uppvisat minskade reaktioner på m-CPP (Siever et al., 2002). Dessa resultat ger upphov till möjligheten av en defekt i transduktionen distalt i förhållande till receptorn och möjligen kompenserande uppreglering av 5-HT2-receptorn. Även om patofysiologin hos detta receptorsystem måste karakteriseras mer fullständigt, är det tydligt inblandat i den externa och riktade aggression som observeras hos patienter med personlighetsstörningar samt det självriktade våld som ses hos självmordsförsökare.
Katekolaminer
Och även om bevisen inte är lika övertygande för katekolaminernas roll i aggression som för serotonin, tyder ett antal djurstudier och kliniska studier på att ökad reaktivitet i det noradrenerga och dopaminerga systemet kan underlätta aggressivt beteende hos människor. Minskade presynaptiska koncentrationer av katekolaminer, t.ex. noradrenalin, i kombination med överkänsliga postsynaptiska receptorer, kan vara ansvariga för överdriven irritabilitet som svar på stress. En rapport har föreslagit att det finns en positiv korrelation mellan tillväxthormonsvaret på klonidin (Catapres) och irritabilitet hos personlighetsstörda och friska frivilliga försökspersoner (Coccaro och Siever, 2002).
Peptider
Vasopressin spelar en viktig roll för att modulera minne och beteende. En positiv korrelation mellan vasopressin i CSF och livshistoria av aggression har rapporterats hos personer med personlighetsstörningar, vilket stämmer överens med djurstudier som visar att en vasopressinantagonist minskade aggressionen (Coccaro et al., 1998). Opiatbindande protein har associerats med aggression hos friska manliga frivilliga och metenkefalinnivåer har associerats med självskadebeteende (Coccaro och Siever, 2002).
Steroider som testosteron har korrelerats med aggression hos normala människor samt hos psykiatriska och kriminella populationer. Nedsatt kolesterol har förknippats med aggressivt beteende och självmordsförsök. Primater som randomiserats till kolesterolsnåla dieter har också uppvisat ökningar i aggressivt beteende. Det förefaller därför troligt att aggressionen modereras av en mängd olika neuromodulatorer, inklusive monoaminer, neuropeptider och neurosterioder.
Genetik
Twillingstudier och adoptionsstudier i familjer stödjer aggressivitetens ärftlighet. Uppskattningar av arvbarheten varierar från 44 % till 72 % hos vuxna (Bergeman och Seroczynski, 1998). Även om det står klart att det inte finns någon gen eller gen som kodar för aggression, är det möjligt att polymorfismer i gener som reglerar aktiviteten hos neuromodulatorer som serotonin eller gener för strukturella komponenter i kritiska hjärnregioner som reglerar aggression kan bidra till individuella skillnader i känslighet för aggressivt beteende.
En mutation i monoaminoxidas-A-genen var till exempel kopplad till impulsivt våld i en utvidgad familjestambok, och dess genetiska förändring var förknippad med förändrad katekolaminmetabolism. Även om detta är en ovanlig genetisk variant finns det relativt vanliga polymorfismer i samband med serotoninrelaterade gener som tryptofanhydroxylas (TPH), 5-HT1B-receptorn, 5-HT2A-receptorn och 5-HT1A-receptorn. En allel för TPH-polymorfism har i vissa, men inte i alla studier, förknippats med självmordsförsök hos våldsbrottslingar och med impulsiv aggression hos patienter med personlighetsstörningar (New et al., 1998a; Nielsen et al., 1998). Nyare pilotstudier tyder på ett samband mellan alleler av 5-HT1B-receptorn, som modulerar den pre-synaptiska frisättningen av serotonin, samt 5-HT2A-receptorn, i förhållande till impulsiv aggression och patienter med personlighetsstörningar (New et al, 2002).
Behandlingsimplikationer
En ökad förståelse för aggressionens neurobiologi har möjliggjort utvecklingen av medel som i slutändan kan vara framgångsrika när det gäller att minska en tendens att reagera på frustration med irriterad aggression. Ett antal okontrollerade studier och, på senare tid, dubbelblinda, placebokontrollerade försök har antytt att selektiva serotoninåterupptagshämmare kan minska irritabilitet och aggressivitet i enlighet med hypotesen om minskad serotonerg aktivitet vid aggressivitet (Coccaro och Kavoussi, 1997). Stämningsstabiliserande medel som dämpar limbisk irritabilitet kan också vara viktiga för att minska känsligheten att reagera på provokation eller hotfulla stimuli genom överaktivering av strukturer i det limbiska systemet, t.ex. amygdala. Karbamazepin (Tegretol), difenylhydantoin (Dilantin) och divalproexnatrium (Depakote) har alla gett lovande resultat, inte bara i öppna prövningar utan även i nyare placebokontrollerade prövningar av patienter med personlighetsstörningar eller andra psykiatriska störningar med aggressivt beteende (Coccaro och Siever, 2002).
Excesssiv dopaminerga aktivitet kan tyda på att neuroleptika kan vara till hjälp, och i själva verket har atypiska neuroleptika varit framgångsrika när det gäller att minska aggressivitet och andra symtom på BPD, inklusive en nyligen genomförd dubbelblind studie av olanzapin (Zyprexa) (Zanarini och Frankenburg, 2001). Anti-adrenerga medel såsom b-blockerare har också visat sig minska aggression hos populationer med hjärnskador och demens, förmodligen genom att dämpa överdriven noradrenerg aktivitet (Ratey et al., 1992). Slutligen har det funnits vissa rapporter om användning av antiandrogener för att mer specifikt minska sexuellt relaterad aggression (Coccaro och Siever, 2002).
En ökad förståelse för den impulsiva aggressionens neurobiologi kan i slutändan hjälpa oss att förstå psykosociala behandlingar som har sin grund i teoretiska ramar som innefattar denna diatese som en del av sin formulering. Den känslomässiga dysreglering som ofta leder till impulsiva, självdestruktiva beteenden blir således ett mål för den kognitiva beteendeterapin, dialektisk beteendeterapi, och diatesen till aggressivt beteende är en del av psykoanalytiska formuleringar av BPD (Kernberg, 1992). Kognitiv beteendeterapi strävar efter att bekräfta och förstå de intensiva affekter som människor med dessa personlighetsstörningar upplever, men erbjuder alternativa sätt att kanalisera de impulser som genereras av dessa intensiva känslor bort från självskadande eller aggressiva beteenden till mer interpersonellt effektiva copingstrategier. Psykoanalytiska terapier använder sig av utforskandet av omedvetna konflikter i överföringsförvrängningar här och nu för att hjälpa till att förändra djupt rotade antaganden och strategier.
Ofta kan mediciner som används för att minska diatesen till impulsiv aggression bidra till att underlätta de intrapsykiska förändringar som är målen för dessa terapier. De är mer användbara vid störningar som BPD, där affekter upplevs intensivt och längtan efter anknytning är stor. Impulsiv aggression förekommer i antisociala personlighetsstörningar och åtföljs ofta av psykopati eller känslomässig ”agnosi” som gör den mindre mottaglig för psykiatrisk behandling, men reaktioner har observerats i terapeutiska gemenskaper eller starkt sammanhållna självhjälpsgrupper. Således återstår fortfarande att förverkliga det löfte som en ökad förståelse av aggressionens neurobiologi innebär för terapeutisk och eventuellt framtida förebyggande behandling, men den nuvarande forskningen ger en lovande grund.
Asberg M, Traksman L, Thoren P (1976), 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. En biokemisk självmordsprediktor? Arch Gen Psychiatry 33(10):1193-1197.
Bechara A, Dolan S, Denburg N et al. (2001), Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers. Neuropsychologia 39(4):376-389.
Bergeman CS, Seroczynski AD (1998), Genetic and environmental influences on aggression and impulsivity. In: Maes M, Coccaro EF, eds. Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity. New York: John Wiley & Sons, pp63-80.
Coccaro EF, Berman ME, Kavoussi RJ, Hauger RL (1996a), Relationship of prolactin response to d-fenfluramine to behavioral and questionnaire assessments of aggression in personality-disordered men. Biol Psychiatry 40(3):157-164 .
Coccaro EF, Kavoussi RJ (1997), Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 54(12):1081-1088.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL et al. (1998), Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry 55(8):708-714.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Oakes M et al. (1996b), 5-HT
2a/2c
receptorblockad med amesergid dämpar fullständigt prolaktinsvaret vid d-fenfluraminutmaning hos fysiskt friska människor. Psychopharmacology 126(1):24-30.
Coccaro EF, Kavoussi RJ, Trestman RL et al. (1997), Serotoninfunktion hos människor: interkorrelationer mellan centrala 5-HT-index och aggressivitet. Psychiatry Res 73(1-2):1-14.
Coccaro EF, Siever LJ (2002), Patofysiologi och behandling av aggression. In: Neuropsykofarmakologi: The Fifth Generation of Progress, Davis K, Charney D, Coyle J et al., eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp1709-1723.
Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM et al. (1989), Serotonergic studies in patients with affective and personity disorders. Korrelationer med suicidalt och impulsivt aggressivt beteende. Arch Gen Psychiatry 46(7):587-599.
Kernberg OF (1992), Aggression in Personality Disorders and Perversions. New Haven: Yale University Press.
Mann JJ, McBride PA, Anderson GM, Mieczkowski TA (1992), Platelet and whole blood serotonin content in depressed inpatients: correlations with acute and life-time psychopathology. Biol Psychiatry 32(3):243-257.
New AS, Gelernter J, Yovell Y (1998a), Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study. Am J Med Genet 81(1):13-17.
New AS, Hazlett EA, Buchsbaum MS et al. (2002), Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission response to metachloro-phenylpiperazine in impulsive aggression. Arch Gen Psychiatry 59(7):621-629.
New AS, Novotny SL, Buchsbaum MS, Siever LJ (1998b), Neuroimaging in impulsive-aggressive personality disorder patients. In: Neurobiology and Clinical Views on Aggression and Impulsivity, Maes M, Coccaro EF, eds. New York: John Wiley & Sons, pp81-93.
Nielsen DA, Virkkunen M, Lappalainen J et al. (1998), A tryptophan hydroxylase gene markör för suicidalitet och alkoholism. Arch Gen Psychiatry 55(7):593-602.
Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. (1990), Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 28(3): 215-222.
Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. (2000), Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Arch Gen Psychiatry 57(2):119-127 .
Ratey JJ, Sorgi P, O’Driscoll GA et al. (1992), Nadolol för behandling av aggression och psykiatriska symtom hos kroniska psykiatriska patienter: en dubbelblind, placebokontrollerad studie. J Clin Psychiatry 53(2):41-46 .
Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS et al. (1999), d,1-fenfluramine response in impulsive personality disorder assessed with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Neuropsychopharmacology 20(5):413-423.
Siever LJ, Koenigsberg HW, Harvey P et al. (2002), Cognitive and brain function in schizotypal personality disorder. Schizophr Res 54(1-2):157-167.
.