av Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 S. 16
Nya förmaksflimmerläkemedel besitter betydande fördelar jämfört med warfarin när det gäller att minska risken för emboliska händelser, till exempel stroke eller perifer emboli.
Förmaksflimmer (AFib) är en viktig riskfaktor för stroke och utgör ett betydande hälsoproblem som är utbrett bland äldre vuxna på grund av deras ålder. Enligt en rapport från 2012 från American Heart Association Statistics Committee och Stroke Statistics Subcommittee ökar AFib risken för stroke med fem gånger och står för 15-20 procent av de ischemiska strokerna. Den allvarligaste komplikationen till AFib är tromboembolisk stroke, enligt National Center for Biotechnology Information.
Under AFib darrar hjärtats förmak snarare än slår, vilket gör att blodet kan stanna kvar i kammaren och eventuellt orsaka en propp. Om proppen vandrar från hjärtat och når hjärnan är en stroke överhängande. ”Patienter med förmaksflimmer löper större risk att drabbas av stroke än befolkningen i allmänhet”, säger Rod Passman, MD, medicinsk chef för programmet för förmaksflimmer vid Bluhm Cardiovascular Institute of Northwestern Memorial Hospital och docent i kardiologi vid Northwestern Universitys Feinberg School of Medicine i Chicago.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, som praktiserar med Health First Cardiovascular Specialists i Brevard County, Florida, och är chef för allmänna kardiologitjänster och medicinsk chef för kardiovaskulära eko- och kärltjänster vid Cape Canaveral Hospital i Merritt Island, uppskattar att 3-5 miljoner människor i USA har förmaksflimmer och tror att antalet kommer att öka till 15-20 miljoner människor till 2050.
Om han praktiserar i en delstat med en stor äldre befolkning ser Sheikh dagligen sin del av AFib-patienter. ”Varje dag ser vi omkring 30-40 förmaksflimmerpatienter på kontoret och omkring 20-30 på sjukhuset”, säger han. ”Så vi ser dem både i en akut situation och i en stabil kronisk situation.”
Patienter med förmaksflimmer har en särskilt hög risk för blodproppar som kan leda till stroke. Warfarin (Coumadin) har varit den gyllene standarden för att förebygga stroke hos patienter med AFib under de senaste 50 åren. Men för att vara effektivt kräver warfarin noggrann övervakning. Patienterna måste ta doserna enligt ordinationen, ta blodprov eller ta blodprover med jämna mellanrum för att bedöma sin internationella normaliserade kvot (INR) och revidera sina doser under överinseende av en läkare som svar på deras INR-nivåer.
Under de senaste åren har FDA godkänt flera nya antikoagulantia som alternativ till warfarin: dabigatran (Pradaxa), en direkt trombinhämmare, rivaroxaban (Xarelto), en faktor Xa-hämmare och apixaban (Eliquis), också en faktor Xa-hämmare.
”Tillgången till dessa nya läkemedel förändrar verkligen landskapet”, säger Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, professor i medicin (neurologi) och chef för Duke Stroke Center vid Duke University Medical Center i Durham, North Carolina. ”Att ha alternativ är alltid bra för patienterna, men det innebär också att det blir mycket mer komplicerat eftersom det som tidigare var ett mycket enkelt beslut nu har många fler lager som lagts till.”
Varje av dessa nya läkemedel har fördelar, säger Goldstein, men har också aspekter som kommer att göra behandlingen av AFib mer utmanande. ”Ett av problemen är att dessa läkemedel inte har jämförts direkt med varandra i samma patientpopulationer”, förklarar han. ”Det innebär att valet mellan dem baseras på extrapolering och inte mycket hårda data, och vi har lärt oss många gånger att det alltid är farligt att fatta beslut baserade på indirekta jämförelser och att det kan leda dig in på fel väg.”
Säker och effektiv
I testet av dessa läkemedels effektivitet mot warfarins prestanda uppvisade de nyare läkemedlen några betydande fördelar. Alla studerades i stora kliniska prövningar med mellan 14 000 och 19 000 försökspersoner – några av de största kliniska prövningar som någonsin gjorts inom kardiologin, säger Sheikh – och alla visade att dessa läkemedel var likvärdiga med warfarin eller överlägsna när det gällde att minska risken för emboliska händelser som stroke eller perifer emboli.
”Med en betydande procentsats – 30 till 40 % – minskade risken för stroke eller systemisk emboli”, säger Sheikh. ”Och alla dessa läkemedel gjorde det med minst likvärdig säkerhet eller, i vissa fall, ännu högre säkerhet.” Han påpekar att blödning utgör den största risken med alla dessa läkemedel, inklusive warfarin, och med vart och ett av de nya antikoagulantia verkar blödningsriskerna vara lika stora som med warfarin eller lägre.
Den mest katastrofala formen av blödning som kan inträffa är intrakraniell blödning, ”som är dödlig i nästan alla fall”, säger Sheikh. ”Men en av de stora fördelarna med nästan alla dessa läkemedel är att de väsentligt minskar risken för intrakraniell blödning, så att det ena fruktansvärda scenariot som vi ofta ser med warfarinpatienter reduceras avsevärt.”
En av de största fördelarna med de nya antikoagulantia är att de inte kräver samma intensiva INR-övervakning (ett mått på blödningstiden). ”De har en så förutsägbar farmakokinetik att man kan ta dem som vilket annat läkemedel som helst, vilket inte kräver övervakning av läkemedelsnivåerna”, säger Sheikh.
Fördelar och nackdelar
Enligt Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, chef för farmacevtiska tjänster för Golden Living Centers, använder läkare som förskriver warfarin INR för att mäta hur väl warfarin tunnar ut blodet och förhindrar risken för blodproppar.
Behovet av rutinmässig laboratorieövervakning är störande för patienterna och kräver att sjukvårdspersonal investerar tid och kraft i att ta blodprov, överföra blodet till ett laboratorium, tolka värdena och sedan genomföra dosförändringar som kan resultera i att en läkare skriver ut ett nytt recept och kräver att patienten går till apoteket för att få det nya receptet fyllt. ”Men med de nya antikoagulantia som Pradaxa och Xarelto finns det inget behov av denna laboratorieövervakning, vilket är en stor fördel”, säger Coggins.
När det gäller frågan om läkemedelsinteraktioner har warfarin ”en hel rad potentiella interaktioner som kan öka dess antikoagulationseffekt”, säger Goldstein. ”Men det är viktigt att veta att dessa nya läkemedel har potentiella läkemedelsinteraktioner.” Han påpekar till exempel att dabigatran kan interagera med P-glykoproteinhämmare som t.ex. amiodaron, ketokonazol, kinidin och verapamil.
Det finns dessutom kostrestriktioner förknippade med warfarin som inte är nödvändiga med de nya antikoagulantia. Warfarin verkar mot K-vitamin, som levern använder för att tillverka blodkoagulationsproteiner, och minskar leverns förmåga att använda K-vitamin för att tillverka dessa proteiner. Så om en patient som står på warfarin äter för många livsmedel med höga halter av K-vitamin, till exempel bladgrönsaker eller lever, kan det påverka warfarins ämnesomsättning. ”Den kan antingen bli mycket hög eller mycket låg och öka risken för blödning eller stroke”, säger Sheikh. ”Men med dessa nya läkemedel behöver man inte oroa sig för dessa typer av livsmedelsinteraktioner. Folk kan äta vad de vill.”
Om dessa nya antikoagulantia erbjuder flera fördelar jämfört med warfarin har detta läkemedel något som de nya inte har: en antidot. ”När någon kommer in med blödning eller förgiftning kan vi vända det med K-vitamin”, säger Sheikh. ”Men det finns för närvarande ingen antidot för något av dessa läkemedel. Så om någon kommer in med en episod och behöver en reversering är det enda sättet att göra det att i princip bara låta läkemedlet klinga av.”
Skapen av specifika beprövade antidoter för dessa nya medel ”gör blödningsepisoder potentiellt mycket farligare eftersom stegen för att reversera antikoagulationen är mycket svårare”, säger Coggins.
Vaksamhet krävs
Sheikh säger att även om kliniska prövningar visar att de nya antikoagulantia generellt sett är säkrare, bör läkarna komma ihåg att patienterna fortfarande tar blodförtunnande medel. Som tidigare nämnts bör läkarna komma ihåg att blödningsrisken är betydande för både warfarin och de nya antikoagulantia. ”Det finns frågor om huruvida de nyare medlen – mer specifikt Pradaxa – orsakar ökade blödningar”, säger Coggins. ”Men det är inte klart om antalet blödningar som rapporterats för de nyare medlen är högre på grund av att de är nyare läkemedel, och om antalet blödningar som rapporterats för warfarin är lägre på grund av att allvarliga blödningar är en välkänd och erkänd biverkning som kan uppstå när warfarin används.”
Efter att ha godkänt Pradaxa 2010 omprövade FDA läkemedlet efter att ha mottagit ett stort antal rapporter om blödningar bland Pradaxa-användare. Som ett resultat av detta jämförde FDA de faktiska frekvenserna av gastrointestinala blödningar och intrakraniella blödningar för nya användare av Pradaxa med de för nya användare av warfarin. FDA konstaterade att blödningsfrekvensen i samband med ny användning av Pradaxa inte tycks vara högre än den i samband med ny användning av warfarin, vilket överensstämde med resultaten från den kliniska prövning som FDA baserade sitt godkännande av läkemedlet på.
Men det finns också ökade farhågor om warfarin. En femårig studie av 125 195 äldre vuxna med AFib, som publicerades i februari 2013 i Canadian Medical Association Journal, visade att andelen allvarliga blödningar bland patienter som tar warfarin är mycket högre än vad som konstaterades i läkemedlets kliniska prövningar.
Medans de kliniska prövningarna av warfarin visade att användningen av läkemedlet resulterade i allvarliga blödningsfrekvenser på 1 % till 3 % per år, visade studien att den totala blödningsfrekvensen var 3,8 % per person och år. Och enligt Tara Gomes, forskare vid Torontobaserade Institute for Clinical Evaluative Sciences, hade cirka 11 000 personer i studien en allvarlig blödning.
Omständigheter kring njurfunktionen
Förutom oro för blödning bör läkare också vara medvetna om frågor kring njurfunktionen. ”Det är oerhört viktigt att patienterna får sin njurfunktion kontrollerad och att lägre doser förskrivs hos alla patienter med nedsatt njurfunktion, särskilt hos sköra äldre patienter”, säger Coggins. Han säger till exempel att patienter med en kreatininclearance rate (som jämför kreatininnivån i urinen med kreatininnivån i blodet) som är högre än 30 skulle få Pradaxa doserat med 150 mg två gånger dagligen. De med ett kreatininclearance mellan 15 och 30 skulle få Pradaxa doserat med 75 mg två gånger dagligen, medan patienter med nivåer under 15 förmodligen inte skulle vara lämpliga kandidater för dessa nya läkemedel.
”Det är också viktigt att inse att effekterna av dessa läkemedel kan vara i flera dagar, och detta ökar med minskad njurfunktion”, säger Coggins. ”Detta är viktigt att ha i åtanke om den antikoagulerande effekten inte önskas under operationen. Många fler steg är nödvändiga för att upphäva effekterna av dessa nya läkemedel, och operationen kan behöva skjutas upp.”
När patienter slutar ta antikoagulantia för att genomgå mindre kirurgiska ingrepp eller tandvårdsprocedurer är deras risk att drabbas av stroke eller systememboli högre, vilket innebär att de måste övervakas noggrant under denna tid, enligt Sheikh.
Läkare bör också ta hänsyn till om patienterna har problem med följsamhet innan läkare överväger att upphöra med en warfarinregim och förskriva ett nyare antikoagulantia. Warfarin har en relativt lång halveringstid, påpekar Goldstein, så om en patient hoppar över en dos brukar det inte få några större konsekvenser.
Å andra sidan har de nya antikoagulantia relativt korta halveringstider, ”så om du missar en dos är du inte skyddad”, säger Goldstein. ”Vi har haft flera patienter med förmaksflimmer som har fått dessa läkemedel, missat en eller två doser och kommit in med en stroke i samband med att de – åtminstone med dabigatran – inte har några påvisbara läkemedelsnivåer. Så när det gäller patienter som inte följer warfarin kan det finnas verkliga problem med att ge dem ett av dessa läkemedel.”
Rådgivning till patienterna
Goldstein förklarar att det kan vara ett tveeggat svärd att avskaffa behovet av att övervaka patientens INR-värde. Även om det kan vara obekvämt innebär det att patienterna genomgår frekvent övervakning att de upprätthåller någon form av regelbunden kontakt med hälsovårdssystemet, vilket kan leda till hälsorelaterade utdelningar, även om det bara handlar om att ta patientens blodtryck. ”Men om det inte görs någon blodkontroll sker det inte”, säger han. ”Och förstärkning av efterlevnaden sker inte heller.”
På grund av den ökade risken för stroke bör läkarna ge råd till patienterna innan de beslutar att sluta ta något av de nya antikoagulantia. Dessutom, säger Coggins, oavsett om patienterna tar warfarin eller något av de nya medlen, bör läkarna förklara att patienterna kan få blåmärken lättare och att det kan ta längre tid för en eventuell blödning att upphöra.
Coggins säger att patienterna bör uppmanas att kontakta sin läkare och söka omedelbar vård om de noterar en ovanlig blödning från tandköttet eller näsan, hostar upp eller kräks blod, upplever kraftigare menstruationsblödning än normalt eller vaginala blödningar mellan perioderna, märker rosa eller brun urin, får röd eller svart avföring som kan ha ett tjärliknande utseende eller upplever blåmärken som uppkommer eller ökar i storlek utan en känd orsak.
Men även om användningen av dessa nya antikoagulantia blir alltmer utbredd, är warfarin ”fortfarande mycket mer vanligt förekommande”, säger Coggins. ”Detta bör förändras med tiden när vi fortsätter att förstå blödningsrisken i samband med de nyare medlen.”
Sheikh noterar att de nyare läkemedlen är dyra, vilket kan visa sig vara ett hinder för en bredare användning, även om han förväntar sig att de så småningom kommer att användas i större utsträckning, särskilt med USA:s växande åldrande befolkningsgrupp.”
”Jag tror att de nya läkemedlen omfamnas”, säger Goldstein. ”Läkare anser att de är mycket lättare att administrera; de behöver inte följa dem; de behöver inte oroa sig för livsmedelsinteraktioner. Patienterna gillar det, och de gillar det faktum att de inte behöver få sitt blod kontrollerat.”
Goldstein påpekar dock att det inte finns några jämförande data mellan läkemedlen, så ”valet av vilket medel som ska användas till vilken patient kräver en hel del diskussion och eftertanke. Det finns roller för alla dessa läkemedel. Men jag tror inte att besluten kommer att vara lätta eller okomplicerade och att vi fortfarande måste få mer erfarenhet av dem allteftersom tiden går.”
– Mike Bassett är frilansskribent och bosatt i Holliston, Massachusetts.