Juan de Oñate est né au Mexique. Son père, Don Cristóbal de Oñate, était l’un des découvreurs et exploitants des riches mines de Zacatecan et un citoyen riche et influent. On sait peu de choses sur les débuts de Juan de Oñate, bien qu’il ait affirmé avoir contribué à l’exploitation des mines du district de San Luis Potosi et avoir servi avec le vice-roi Luis de Velasco dans les guerres contre les Indiens hostiles du nord du Mexique. Il a épousé Doña Isabel de Tolosa, petite-fille d’Hernán Cortés et arrière-petite-fille du dernier souverain aztèque, Montezuma II.
En 1583, les effets combinés du voyage de Sir Francis Drake en Californie et des supplications continuelles de l’Église pour établir des missions parmi les Indiens Pueblo ont conduit Philippe II d’Espagne à émettre une ordonnance royale pour la « découverte, la pacification et la colonisation de la province du Nouveau-Mexique. » Les histoires de riches gisements de minerais dans le nord ont suscité un grand intérêt et de nombreuses personnes se sont portées candidates pour diriger l’expédition, dans l’espoir d’acquérir richesse et renommée. Finalement, en 1595, Oñate reçoit le contrat à condition de lever une force de 200 hommes et d’assumer la plupart des dépenses de colonisation. En retour, le roi nomme Oñate gouverneur et adelantado du Nouveau-Mexique.
Après de nombreux retards, l’expédition, composée d’environ 400 personnes, quitte Santa Bárbara en janvier 1598. En mai, le groupe traversa le Rio Grande à El Paso et se dirigea vers le nord le long de la piste connue sous le nom de Jornada del Muerto jusqu’à un point situé au-dessus de l’actuelle Santa Fe où ils établirent San Juan de los Caballeros. Au cours des années suivantes, la petite colonie a lutté pour son existence. Oñate et ses capitaines entreprennent plusieurs expéditions, dont une au nord du Kansas et une autre à l’ouest vers le golfe de Californie, mais ils ne découvrent aucune nouvelle civilisation et ne parviennent pas à trouver les insaisissables richesses minérales de la région.
Pendant ce temps, les Indiens deviennent de plus en plus hostiles. Le Pueblo Á coma se souleva dans une révolte qu’Oñate ne réprima qu’au prix d’un grand carnage. Malgré tous les efforts d’Oñate, la colonie ne prospère pas, et les gens accusent le gouverneur de tous leurs maux. En 1607, Oñate, constatant qu’il avait déjà dépensé 400 000 pesos pour le Nouveau-Mexique, demanda à être relevé de son poste de gouverneur. Il est retourné au Mexique vers 1609 pour répondre aux accusations de mauvaise administration. Reconnu coupable de désobéissance aux ordres et de mauvais traitements envers les Indiens et les colons, Oñate fait appel du verdict et a peut-être réussi à obtenir un pardon avant sa mort.