By Mike Bassett
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 6 No. 6 P. 16
A pitvarfibrilláció új gyógyszerei jelentős előnyökkel rendelkeznek a warfarinnal szemben az embóliás események, például a stroke vagy a perifériás embólia kockázatának csökkentése szempontjából.
A pitvarfibrilláció (AFib) a stroke egyik fő kockázati tényezője, és jelentős egészségügyi problémát jelent, amely életkoruk miatt az idősebb felnőttek körében elterjedt. Az Amerikai Szív Szövetség Statisztikai Bizottságának és Stroke Statisztikai Albizottságának 2012-es jelentése szerint az AFib ötszörösére növeli a stroke kockázatát, és az ischaemiás stroke-ok 15-20%-áért felelős. A National Center for Biotechnology Information szerint az AFib legsúlyosabb szövődménye a tromboembóliás stroke.
Az AFib során a szív pitvarai inkább remegnek, mint dobognak, így a vér a kamrában marad, és potenciálisan vérrögöt okozhat. Ha a vérrög a szívből eljut az agyba, szélütés fenyeget. “A pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél nagyobb a stroke kockázata, mint az általános lakosságnál” – mondja Dr. Rod Passman, a Northwestern Memorial Hospital Bluhm Kardiovaszkuláris Intézetének pitvarfibrillációs programjának orvosigazgatója és a chicagói Northwestern University Feinberg School of Medicine kardiológus docense.
Khalid H. Sheikh, MD, MBA, FACC, aki a floridai Brevard megyében a Health First Cardiovascular Specialists praxisában praktizál, és a Merritt Island-i Cape Canaveral Kórház általános kardiológiai szolgáltatásainak igazgatója, valamint a kardiovaszkuláris echo és érrendszeri szolgáltatások orvosi igazgatója, becslése szerint az Egyesült Államokban 3-5 millió embernek van pitvarfibrillációja, és ez a szám 2050-re 15-20 millióra fog nőni.
Mivel egy olyan államban praktizál, ahol nagy az idős lakosság, Sheikh naponta találkozik AFib-páciensekkel. “Egy adott napon körülbelül 30-40 pitvarfibrillációs beteget látunk a rendelőben és körülbelül 20-30-at a kórházban” – mondja. “Tehát mind az akut, mind a stabil, krónikus helyzetben látjuk őket.”
Az AFib-betegeknél különösen nagy a vérrögök kialakulásának kockázata, ami stroke-hoz vezethet. A warfarin (Coumadin) az elmúlt 50 évben az AFib-betegeknél a stroke megelőzésének arany standardja volt. Ahhoz azonban, hogy a warfarin hatékony legyen, gondos megfigyelésre van szükség. A betegeknek az előírt adagokat kell szedniük, rendszeres időközönként vért kell venniük vagy vérvizsgálatot kell végezniük a nemzetközi normalizált arányuk (INR) felmérése céljából, és az INR-szintek függvényében orvos felügyelete mellett felül kell vizsgálniuk az adagokat.
Az elmúlt néhány évben az FDA több új véralvadásgátlót is engedélyezett a warfarin alternatívájaként: dabigatran (Pradaxa), egy közvetlen trombin gátló; rivaroxaban (Xarelto), egy Xa faktor gátló; és apixaban (Eliquis), szintén Xa faktor gátló.
“Ezen új gyógyszerek elérhetősége valóban megváltoztatja a helyzetet” – mondja Larry B. Goldstein, MD, FAAN, FANA, FAHA, az orvostudomány (neurológia) professzora és a Duke Stroke Center igazgatója a Duke University Medical Centerben (Durham, Észak-Karolina). “A választási lehetőségek megléte mindig jó dolog a betegek számára, de egyben nagyfokú bonyolultságot is jelent, mert ami korábban egy nagyon egyszerű döntés volt, most sokkal több réteggel bővül.”
Az új gyógyszerek mindegyike rendelkezik előnyökkel, mondja Goldstein, de vannak olyan aspektusai is, amelyek az AFib kezelését nagyobb kihívássá teszik. “Az egyik probléma az, hogy ezeket a gyógyszereket nem hasonlították össze közvetlenül egymással azonos betegpopulációban” – magyarázza. “Ez azt jelenti, hogy a közöttük való választás extrapoláción és nem sok konkrét adaton alapul, és már sokszor megtanultuk, hogy a közvetett összehasonlításon alapuló döntések meghozatala mindig veszélyes, és rossz útra vezethet.”
Biztonságos és hatékony
Az új gyógyszerek hatékonyságának vizsgálatakor a warfarin teljesítményével szemben az újabb gyógyszerek jelentős előnyöket mutattak. Mindegyiket nagy, 14 000 és 19 000 fő közötti klinikai vizsgálatokban vizsgálták – Sheikh szerint ez volt a kardiológiában valaha végzett legnagyobb klinikai vizsgálatok egyike -, és mindegyik azt mutatta, hogy ezek a gyógyszerek a warfarinnal egyenértékűek vagy jobbak voltak az embóliás események, például a stroke vagy a perifériás embólia kockázatának csökkentésében.
“Jelentős százalékkal – 30-40%-kal – csökkent a stroke vagy a szisztémás embólia” – mondja Sheikh. “És mindezek a gyógyszerek legalább azonos biztonsággal, vagy néhány esetben még nagyobb biztonsággal tették ezt”. Megjegyzi, hogy a vérzés jelenti a legnagyobb kockázatot bármelyik gyógyszer esetében, beleértve a warfarint is, és úgy tűnik, hogy az új antikoagulánsok mindegyikénél a vérzés kockázata megegyezik a warfarinnal vagy alacsonyabb.
A vérzés legkatasztrofálisabb formája az intrakraniális vérzés, “amely szinte minden esetben halálos kimenetelű” – mondja Sheikh. “De az egyik nagy előnye szinte mindegyik gyógyszer esetében az, hogy jelentősen csökkentik az intrakraniális vérzés kockázatát, így az egyik borzalmas forgatókönyv, amelyet gyakran látunk a warfarinos betegeknél, jelentősen csökken.”
Az új véralvadásgátlók egyik legnagyobb előnye, hogy nem igényelnek ugyanolyan intenzív INR-monitorozást (a vérzési idő mérése). “Olyan kiszámítható farmakokinetikájuk van, hogy úgy lehet szedni őket, mint bármely más gyógyszert, ami nem igényli a gyógyszerszintek monitorozását” – mondja Sheikh.”
Előnyei és hátrányai
Mark D. Coggins, PharmD, CGP, FASCP, a Golden Living Centers gyógyszertári szolgáltatásainak igazgatója szerint a warfarint felíró orvosok az INR-t arra használják, hogy mérjék, a warfarin milyen jól hígítja a vért és megakadályozza a vérrögképződés lehetőségét.
A rutinszerű laboratóriumi ellenőrzés szükségessége zavaró a betegek számára, és az egészségügyi szakembereknek időt és energiát kell fordítaniuk a vérvételre, a vér laboratóriumba szállítására, az értékek értelmezésére, majd az adagolás megváltoztatására, ami azt eredményezheti, hogy az orvos új receptet ír, és a betegnek be kell mennie a gyógyszertárba, hogy az új receptet beváltsa. “Az új véralvadásgátlók, például a Pradaxa és a Xarelto esetében azonban nincs szükség erre a laboratóriumi ellenőrzésre, ami jelentős előny” – mondja Coggins.
A gyógyszer-kölcsönhatások kérdését illetően a warfarinnak “egy egész sor olyan lehetséges kölcsönhatása van, amelyek fokozhatják a véralvadásgátló hatását” – mondja Goldstein. “De fontos tudni, hogy ezeknek az új gyógyszereknek is vannak potenciális gyógyszerkölcsönhatásai”. Rámutat például arra, hogy a dabigatran kölcsönhatásba léphet a P-glikoprotein-gátlókkal, például az amiodaronnal, a ketokonazollal, a kinidinnel és a verapamillal.
A warfarinnal kapcsolatban olyan étrendi korlátozások is vannak, amelyekre az új véralvadásgátlók esetében nincs szükség. A warfarin a K-vitamin ellen hat, amelyet a máj a véralvadást elősegítő fehérjék előállításához használ, csökkentve a máj azon képességét, hogy a K-vitamint felhasználja e fehérjék előállításához. Ha tehát a warfarint szedő beteg túl sok magas K-vitamin-tartalmú ételt, például leveles zöldséget vagy májat fogyaszt, az befolyásolhatja a warfarin anyagcseréjét. “Ez vagy nagyon magas, vagy nagyon alacsony lehet, és növelheti a vérzés vagy a stroke kockázatát” – mondja Sheikh. “De ezekkel az új gyógyszerekkel nem kell aggódni az ilyen típusú élelmiszer-kölcsönhatások miatt. Az emberek azt ehetnek, amit akarnak.”
Míg ezek az új véralvadásgátlók számos előnyt kínálnak a warfarinnal szemben, ennek a gyógyszernek van valami előnye, ami az újaknak nincs: az ellenszer. “Ha valaki vérzéssel vagy toxicitással érkezik, azt K-vitaminnal vissza tudjuk fordítani” – mondja Sheikh. “De jelenleg egyik ilyen gyógyszernek sincs ellenszere. Tehát ha valaki bejön egy epizóddal, és vissza kell fordítani, az egyetlen módja, hogy hagyjuk, hogy a gyógyszer hatása megszűnjön.”
Az új szerek specifikus, bizonyított ellenszerének hiánya “potenciálisan sokkal veszélyesebbé teszi a vérzéses epizódokat, mert az antikoaguláció visszafordításának lépései sokkal nehezebbek” – mondja Coggins.
Vigyázat szükséges
Sheikh szerint annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az új véralvadásgátlók általában biztonságosabbak, az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk, hogy a betegek továbbra is vérhígítót szednek. Mint korábban említettük, az orvosoknak nem szabad elfelejteniük, hogy a vérzés kockázata mind a warfarin, mind az új antikoagulánsok esetében jelentős. “Kérdések merültek fel azzal kapcsolatban, hogy az újabb szerek – pontosabban a Pradaxa – okozhatnak-e fokozott vérzést” – mondja Coggins. “De nem világos, hogy az újabb szerek esetében jelentett vérzések száma azért magasabb-e, mert ezek újabb gyógyszerek, és hogy a warfarin esetében jelentett vérzések száma azért alacsonyabb-e, mert a súlyos vérzés jól ismert és elismert mellékhatás, amely a warfarin alkalmazásakor előfordulhat.””
A Pradaxa 2010-es engedélyezése után az FDA újra megvizsgálta a gyógyszert, miután nagyszámú jelentés érkezett a Pradaxa alkalmazói körében fellépő vérzésekről. Ennek eredményeként az FDA összehasonlította a Pradaxa új alkalmazói esetében a gyomor-bélrendszeri vérzések és az intrakraniális vérzések tényleges arányát a warfarin új alkalmazóinak arányával. Az FDA megállapította, hogy a Pradaxa új alkalmazásával kapcsolatos vérzési arányok nem tűnnek magasabbnak, mint a warfarin új alkalmazásával kapcsolatosak, ami összhangban van annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeivel, amelyre az FDA a gyógyszer engedélyezését alapozta.
A warfarinnal kapcsolatban is fokozott aggályok merültek fel. A Canadian Medical Association Journal című orvosi folyóiratban 2013 februárjában közzétett, 125 195 idősebb, AFib-ben szenvedő felnőttet vizsgáló ötéves tanulmány szerint a súlyos vérzések aránya a warfarint szedő betegek körében sokkal magasabb, mint a gyógyszer klinikai vizsgálataiban tapasztaltak.
Míg a warfarin klinikai vizsgálatai szerint alkalmazása évente 1-3% közötti súlyos vérzésekkel járt, a tanulmány szerint a vérzések általános aránya 3,8% volt személyenként és évente. Tara Gomes, a torontói székhelyű Institute for Clinical Evaluative Sciences tudósa szerint pedig a vizsgálatban körülbelül 11 000 embernél fordult elő súlyos vérzés.
Vesefunkcióval kapcsolatos aggályok
A vérzéssel kapcsolatos aggályok mellett az orvosoknak a vesefunkcióval kapcsolatos kérdésekkel is tisztában kell lenniük. “Kritikusan fontos, hogy a betegek veseműködését ellenőrizzék, és alacsonyabb dózisokat írjanak fel minden olyan betegnek, akinek csökkent a veseműködése, különösen a gyengélkedő idős betegek esetében” – mondja Coggins. Elmondása szerint például a 30-nál nagyobb kreatininürítési rátával rendelkező betegek (amely a vizeletben lévő kreatinin szintjét hasonlítja össze a vérben lévő kreatinin szintjével) a Pradaxa-t naponta kétszer 150 mg-os adagban kapnák. Azok, akiknek a kreatinin clearance értéke 15 és 30 között van, a Pradaxát napi kétszer 75 mg-os adagolásban kapnák, míg a 15 alatti értékkel rendelkező betegek valószínűleg nem lennének megfelelő jelöltek ezekre az új gyógyszerekre.
“Azt is fontos felismerni, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hatása több napig tarthat, és ez a csökkent vesefunkcióval fokozódik” – mondja Coggins. “Ezt fontos szem előtt tartani, ha a véralvadásgátló hatás nem kívánatos a műtét során. Ezeknek az új gyógyszereknek a hatásának visszafordításához sokkal több lépésre van szükség, és előfordulhat, hogy a műtétet el kell halasztani”.”
Ha a betegek kisebb műtétek vagy fogászati beavatkozások miatt hagyják abba a véralvadásgátló gyógyszerek szedését, nagyobb a stroke vagy rendszerembólia kialakulásának kockázata, ami Sheikh szerint azt jelenti, hogy ez idő alatt gondosan ellenőrizni kell őket.
Az orvosoknak azt is figyelembe kell venniük, hogy a betegeknek vannak-e megfelelési problémáik, mielőtt az orvosok megfontolják a warfarin-kezelés abbahagyását és egy újabb antikoaguláns felírását. A warfarinnak viszonylag hosszú a felezési ideje, mutat rá Goldstein, így ha a beteg kihagy egy adagot, annak általában nincsenek súlyos következményei.
Az új antikoagulánsoknak viszont viszonylag rövid a felezési idejük, “így ha kihagy egy adagot, nem védett”, mondja Goldstein. “Több olyan pitvarfibrilláló betegünk volt, aki ezeket a gyógyszereket szedte, kihagyott egy vagy két adagot, és olyan stroke-kal jött be, amelyhez – legalábbis a dabigatran esetében – nem volt kimutatható gyógyszerszint. Tehát azoknál a betegeknél, akik nem tartják be a warfarint, komoly aggodalomra adhat okot, ha ilyen gyógyszereket kapnak.”
Tanácsadás a betegeknek
Goldstein elmagyarázza, hogy a beteg INR-ellenőrzésének szükségtelenné válása kétélű kard lehet. Bár lehet, hogy kényelmetlen, de ha a betegeket gyakori ellenőrzésnek vetik alá, az azt jelenti, hogy valamilyen rendszeres kapcsolatot tartanak fenn az egészségügyi rendszerrel, ami az egészséggel kapcsolatos hozadékot eredményezhet, még akkor is, ha ez csupán a beteg vérnyomásának méréséről szól. “De ha nincs vérvizsgálat, akkor ez nem történik meg” – mondja. “És a megfelelőség megerősítése sem történik meg.”
A stroke megnövekedett kockázata miatt az orvosoknak tanácsot kell adniuk a betegeknek, mielőtt az új véralvadásgátlók valamelyikének szedését abbahagynák. Emellett, mondja Coggins, akár warfarint, akár az új szerek bármelyikét szedik a betegek, az orvosoknak el kell magyarázniuk, hogy a betegek könnyebben kaphatnak véraláfutásokat, és hogy hosszabb időbe telhet, amíg a vérzés eláll.
Coggins szerint a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvosukhoz, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha szokatlan vérzést észlelnek az ínyből vagy az orrból, vért köhögnek vagy hánynak, a szokásosnál erősebb menstruációs vérzést vagy hüvelyi vérzést tapasztalnak a menstruáció között, rózsaszín vagy barna vizeletet észlelnek, vörös vagy fekete székletet ürítenek, amely kátrányszerű megjelenésű lehet, vagy olyan zúzódásokat tapasztalnak, amelyek ismert ok nélkül jelentkeznek vagy megnőnek.
Míg ezeknek az új véralvadásgátlóknak a használata egyre elterjedtebb, a warfarint “továbbra is sokkal szélesebb körben használják” – mondja Coggins. “Ennek idővel változnia kell, ahogy egyre jobban megértjük az újabb szerekkel kapcsolatos vérzésveszélyt.”
Sheikh megjegyzi, hogy az újabb gyógyszerek drágák, ami akadálya lehet a szélesebb körű használatnak, bár arra számít, hogy végül szélesebb körben fogják használni őket, különösen az Egyesült Államok növekvő öregedő demográfiája miatt.
“Úgy gondolom, hogy ezeket az új gyógyszereket befogadják” – mondja Goldstein. “Az orvosok úgy érzik, hogy sokkal könnyebb beadni őket; nem kell követniük őket ; nem kell aggódniuk az élelmiszer kölcsönhatások miatt. A betegeknek ez tetszik, és tetszik nekik, hogy nem kell vérvizsgálatot végezniük.”
A Goldstein azonban rámutat, hogy nincsenek összehasonlító adatok a gyógyszerek között, így “annak kiválasztása, hogy melyik hatóanyagot melyik betegnél alkalmazzuk, sok megbeszélést és gondolkodást igényel. Mindegyik gyógyszernek van szerepe. De úgy gondolom, hogy a döntések nem lesznek könnyűek vagy egyszerűek, és az idő előrehaladtával még több tapasztalatot kell szereznünk velük kapcsolatban.”
– Mike Bassett szabadúszó író a Massachusetts állambeli Hollistonban.