Las sinapsis excitatorias tienen un papel fundamental en el procesamiento de la información dentro del cerebro y en todo el sistema nervioso periférico. Las sinapsis excitatorias, que suelen estar situadas en las espinas dendríticas o protuberancias de la membrana neuronal en las que se concentran los receptores de glutamato y los componentes de la densidad postsináptica, ayudan a la transmisión eléctrica de las señales neuronales. La morfología física de las sinapsis es crucial para entender su función, y está bien documentado que la pérdida inapropiada de la estabilidad sináptica conduce a la interrupción de los circuitos neuronales y a las enfermedades neurológicas resultantes. Aunque existen innumerables causas para las distintas enfermedades neurodegenerativas, como disposiciones o mutaciones genéticas, el proceso normal de envejecimiento, causas parasitarias y víricas, o el consumo de drogas, muchas pueden remontarse a una señalización disfuncional entre las propias neuronas, a menudo en la sinapsis.
ExcitotoxicidadEditar
PatofisiologíaEditar
Dado que el glutamato es el neurotransmisor excitatorio más común que interviene en la transmisión neuronal sináptica, se deduce que las alteraciones en el funcionamiento normal de estas vías pueden tener graves efectos perjudiciales en el sistema nervioso. Una fuente importante de estrés celular está relacionada con la sobreestimulación glutaminérgica de una neurona postsináptica a través de la activación excesiva de los receptores de glutamato (es decir, los receptores NMDA y AMPA), un proceso conocido como excitotoxicidad, que fue descubierto por primera vez accidentalmente por D. R. Lucas y J. P. Newhouse en 1957 durante la experimentación con ratones de laboratorio alimentados con sodio. En condiciones normales, los niveles de glutamato extracelular se mantienen bajo un estricto control gracias a los transportadores de membrana de las células neuronales y gliales circundantes, aumentando hasta una concentración de aproximadamente 1 mM y descendiendo rápidamente a los niveles de reposo. Estos niveles se mantienen a través del reciclaje de las moléculas de glutamato en el proceso de las células neuronales y gliales conocido como el ciclo glutamato-glutamina, en el que el glutamato se sintetiza a partir de su precursor, la glutamina, de forma controlada para mantener un suministro adecuado del neurotransmisor. Sin embargo, cuando las moléculas de glutamato en la hendidura sináptica no pueden ser degradadas o reutilizadas, a menudo debido a la disfunción del ciclo glutamato-glutamina, la neurona se sobreestimula significativamente, lo que conduce a una vía de muerte celular neuronal conocida como apoptosis. La apoptosis se produce principalmente a través del aumento de las concentraciones intracelulares de iones de calcio, que fluyen hacia el citosol a través de los receptores de glutamato activados y conducen a la activación de fosfolipasas, endonucleasas, proteasas y, por tanto, a la cascada apoptótica. Otras fuentes de muerte de las células neuronales relacionadas con la excitotoxicidad implican el agotamiento de la energía en las mitocondrias y el aumento de las concentraciones de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno dentro de la célula.
TratamientoEditar
Los mecanismos excitotóxicos están a menudo implicados en otras condiciones que conducen al daño neuronal, incluyendo la hipoglucemia, los traumatismos, los accidentes cerebrovasculares, las convulsiones y muchas enfermedades neurodegenerativas, por lo que tienen importantes implicaciones en el tratamiento de la enfermedad. Recientemente se han realizado estudios que incorporan antagonistas de los receptores de glutamato y disruptores de la cascada excitotóxica con el fin de disminuir la estimulación de las neuronas postsinápticas, aunque estos tratamientos siguen siendo objeto de investigación activa.
Enfermedades neurodegenerativas relacionadasEditar
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia neurodegenerativa, o pérdida de la función cerebral, y fue descrita por primera vez por el psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer en 1907. 9. El diagnóstico de la enfermedad suele derivarse de la observación clínica, así como del análisis de los antecedentes familiares y otros factores de riesgo, y a menudo incluye síntomas como el deterioro de la memoria y problemas con el lenguaje, la toma de decisiones, el juicio y la personalidad. Los principales fenómenos neurológicos que conducen a los síntomas mencionados suelen estar relacionados con la señalización en las sinapsis excitatorias, a menudo debido a la excitotoxicidad, y se derivan de la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, así como de la muerte de células neuronales y la poda sináptica. Los principales tratamientos farmacológicos comercializados consisten en antagonizar los receptores de glutamato (NMDA) en las sinapsis neuronales e inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa. Este tratamiento pretende limitar la apoptosis de las neuronas cerebrales causada por diversas vías relacionadas con la excitotoxicidad, los radicales libres y el desgaste energético. En la actualidad, varios laboratorios se centran en la prevención de las placas amiloides y otros síntomas de la EA, a menudo mediante el uso de vacunas experimentales, aunque este ámbito de investigación aún está en pañales.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que resulta de la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia negra, así como de una mayor respuesta al neurotransmisor excitatorio, el glutamato (es decir, excitotoxicidad). Aunque los síntomas más evidentes están relacionados con las habilidades motoras, la progresión prolongada de la enfermedad puede conducir a problemas cognitivos y de comportamiento, así como a la demencia. Aunque el mecanismo de la apoptosis en el cerebro no está del todo claro, se especula con la asociación de la muerte celular con la acumulación anormal de proteínas ubiquitinadas en oclusiones celulares conocidas como cuerpos de Lewy, así como con la hiperestimulación de los receptores NMDA neuronales con un exceso de neurotransmisor de glutamato a través de la vía mencionada. Al igual que el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson carece de cura. Por lo tanto, además de los cambios en el estilo de vida y la cirugía, el objetivo de los fármacos utilizados en el tratamiento de los pacientes con EP es controlar los síntomas y limitar, cuando sea posible, la progresión de la enfermedad. La levodopa (L-DOPA), el tratamiento más utilizado para la EP, se convierte en dopamina en el cuerpo y ayuda a aliviar el efecto de la disminución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. Se han administrado otros agonistas de la dopamina a los pacientes en un esfuerzo por imitar el efecto de la dopamina en las sinapsis excitatorias, uniendo sus receptores y provocando la respuesta postsináptica deseada.