Juan de Oñate nació en México. Su padre, don Cristóbal de Oñate, fue uno de los descubridores y promotores de las ricas minas zacatecanas y un ciudadano rico e influyente. Poco se sabe de los primeros años de Juan de Oñate, aunque afirmó haber ayudado a desarrollar las minas del distrito de San Luis Potosí y haber servido con el virrey Luis de Velasco en las guerras contra los indios hostiles del norte de México. Se casó con doña Isabel de Tolosa, nieta de Hernán Cortés y bisnieta del último gobernante azteca, Moctezuma II.
En 1583 los efectos combinados del viaje de Sir Francis Drake a California y las continuas súplicas de la Iglesia para que se establecieran misiones entre los indios Pueblo llevaron a Felipe II de España a emitir una orden real para el «descubrimiento, pacificación y poblamiento de la provincia de Nuevo México.» Los relatos sobre los ricos yacimientos minerales del norte despertaron un gran interés, y muchos se postularon para dirigir la expedición, con la esperanza de obtener riqueza y fama. Finalmente, en 1595, Oñate recibió el contrato con la condición de reunir una fuerza de 200 hombres y asumir la mayor parte de los gastos de la colonización. A cambio, el rey nombró a Oñate gobernador y adelantado de Nuevo México.
Tras numerosos retrasos, la expedición, compuesta por unas 400 personas, partió de Santa Bárbara en enero de 1598. En mayo, el grupo cruzó el Río Grande en El Paso y se dirigió al norte por el camino conocido como la Jornada del Muerto hasta un punto por encima de la actual Santa Fe, donde establecieron San Juan de los Caballeros. Durante los siguientes años, la pequeña colonia luchó por su existencia. Oñate y sus capitanes emprendieron varias expediciones, incluyendo una al norte de Kansas y otra al oeste del Golfo de California, pero no descubrieron nuevas civilizaciones, ni fueron capaces de encontrar la esquiva riqueza mineral de la región.
Mientras tanto, los indios se volvieron cada vez más hostiles. El Pueblo de Á coma se levantó en una revuelta que Oñate reprimió sólo con gran derramamiento de sangre. A pesar de los esfuerzos de Oñate, la colonia no prosperaba, y la gente culpaba al gobernador de todos sus problemas. En 1607, Oñate, observando que ya había gastado 400.000 pesos en Nuevo México, pidió ser relevado de la gobernación. Regresó a México hacia 1609 para responder a las acusaciones de mala administración. Condenado por desobediencia a las órdenes y maltrato a los indios y colonos, Oñate apeló el veredicto y puede haber tenido éxito en obtener un perdón antes de su muerte.