El primer papel cinematográfico de Braugher fue en la película de 1989 Glory como Thomas Searles, un negro libre y educado del Norte que se une al primer regimiento negro del ejército de la Unión. Interpretó al compañero de Kojak en la reposición televisiva de Kojak a finales de los 80. Posteriormente, pasó a desempeñar un papel en la serie de televisión Homicidio: Life on the Street como el detective Frank Pembleton, un detective de la policía educado por los jesuitas, santurrón e inflexible. Actuando junto a Kyle Secor (que interpretaba al detective Tim Bayliss), Braugher se convirtió en la estrella revelación de la serie. Recibió los premios de la Asociación de Críticos de Televisión por sus logros individuales en la serie en 1997 y 1998. Fue nominado al premio Primetime Emmy por Actor Principal Destacado en una Serie Dramática en 1996 y 1998, ganando en este último año. Dejó Homicidio después de su sexta temporada, pero regresó para el telefilme de reunión. También ha coprotagonizado las películas City of Angels, Frequency y Poseidón. En 1997, fue seleccionado por People como una de las «50 personas más bellas del mundo».
Como parte de la serie Shakespeare in the Park en el Teatro Delacorte de Central Park de Nueva York, Braugher interpretó el papel principal en la producción de 1996 de Enrique V, por la que recibió un premio Obie. En 2000, interpretó el papel principal de Ben Gideon en la serie Gideon’s Crossing, que duró una temporada. En 2002, Braugher narró el premiado documental de la PBS Muhammad: Legacy of a Prophet, producido por Unity Productions Foundation y reeditado recientemente. Braugher también narró El asesinato de Emmett Till para la PBS. Interpretó al detective Marcellus Washington en la serie de televisión Hack de 2002 a 2004. En 2006, Braugher protagonizó el papel de Nick Atwater en la miniserie Thief para FX Networks, ganando un segundo Emmy por su interpretación. Interpretó al general Hager en la película de 2007 Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer.
Braugher apareció en la serie de televisión House, M.D. como el Dr. Darryl Nolan, un psiquiatra que ayuda a House a recuperarse de su adicción a la vicodina. También apareció en la serie de TNT Hombres de cierta edad, por la que fue nominado dos veces al premio Primetime Emmy por Actor de Reparto Destacado en una Serie Dramática. También puso la voz al villano Darkseid en la película de animación Superman/Batman: Apocalipsis. Braugher coprotagonizó la producción del Manhattan Theatre Club de The Whipping Man, fuera de Broadway, durante una temporada limitada de enero a marzo de 2011. Narró la introducción de los Juegos Olímpicos en la NBC de 2006 a 2010, sucediendo a James Earl Jones en el papel. Braugher también narró el libro de James Patterson Alex Cross Cross Fire (2010).
Tiene un papel recurrente como el abogado defensor Bayard Ellis en Law & Order: Unidad de Víctimas Especiales, y apareció como el personaje principal, el capitán Marcus Chaplin, en la serie de televisión de drama militar de ABC Last Resort. Braugher también tuvo un papel recurrente en la cuarta temporada de la serie animada de Netflix BoJack Horseman como el gobernador de California Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Actualmente protagoniza la serie de televisión Brooklyn Nine-Nine, ganadora de un Globo de Oro, como el capitán de la comisaría, Raymond Holt, por la que ha sido nominado a cuatro premios Primetime Emmy como Actor de Reparto Sobresaliente en una Serie de Comedia.