Mantelzell-Lymphom: Identifizierung von Patienten mit indolenter Erkrankung

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) kann von einer indolenten bis hin zu einer aggressiven Erkrankung reichen, und die Identifizierung von Biomarkern ist der Schlüssel für die Entscheidung, welche Patienten eine abwartende Haltung einnehmen und welche eine aggressive Behandlungsstrategie erhalten sollten, so Eduardo M. Dr. Eduardo M. Sotomayor, Gründungsdirektor des George Washington University Cancer Center in Washington, D.C., auf der Tagung der American Society of Hematology (ASH) zum Thema Hämatologische Malignome in einer „How I Treat“-Sitzung. Die Tagung wurde wegen der Coronavirus-Pandemie virtuell abgehalten.

Eine solche Strategie könne tatsächlich Leben retten, fügte er hinzu.

„Ich sage meinen Patienten, dass wir alle eines Tages sterben werden. Aber meine Aufgabe als Lymphomarzt ist es, dafür zu sorgen, dass Sie nicht an Ihrem Mantelzell-Lymphom sterben“, sagte Sotomayor.

„Ich glaube fest daran, dass wir MCL zu einer chronischen Krankheit machen. Wir haben das Wissen und die Mittel, und es kommen immer mehr Mittel und therapeutische Ansätze hinzu“, sagte er.

Zu den neuen Entwicklungen gehören seiner Meinung nach Medikamente, die als Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK) und B-Zell-Lymphom-2-Inhibitoren (BCL-2) wirken, sowie neuartige Immuntherapien wie die CAR-T-Zelltherapie.

Einige Fälle können indolent sein

MCL galt lange Zeit als eine sehr aggressive Krankheit mit schlechten Ergebnissen, aber neuere Forschungen haben gezeigt, dass es große Unterschiede bei den Ergebnissen gibt.

„Tatsächlich können einige Fälle indolent sein“, bemerkte er.

Zirka 10 bis 20 % der Patienten mit MCL haben ein klinisch indolentes Lymphom, und zu den Biomarkern, die auf diese Fälle hinweisen, gehören eine geringe oder fehlende Expression des Transkriptionsmarkers SOX11 sowie eine kürzlich identifizierte 16-Gene-Signatur namens L-MCL16.

„Patienten mit klinisch indolenten Formen der Erkrankung können auch ohne Behandlung ein langfristiges Überleben haben“, sagte Sotomayor. „Es ist wichtig, diese Gruppe von indolenten MCL-Patienten zu identifizieren, weil ihre Behandlung hinausgezögert werden kann, während die Patienten eine ausgezeichnete Lebensqualität beibehalten können“, sagte er.

Patienten mit indolentem MCL können ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von bis zu 100 % haben, verglichen mit 49 % bei klassischem MCL, betonte er.

Die Mehrheit der Patienten mit MCL, etwa 60 % bis 70 %, haben ein „klassisches“ Lymphom, und die verbleibenden 20 % der Präsentationen sind aggressive Formen, die mit P53-Anomalien (Deletion oder Mutationen) und/oder KMT2D-Mutationen verbunden sind.

Darüber hinaus wurde kürzlich eine Überexpression von TP53 – oder dessen Fehlen – in immunhistochemischen Tests mit schlechteren Ergebnissen bei jüngeren Patienten in Verbindung gebracht.

„Es ist wichtig, daran zu denken, dass diese Biomarker eine Population mit einer biologisch andersartigen Hochrisiko-Krankheit identifizieren können, die von der Standard-Hochdosis-Chemoimmuntherapie, die wir derzeit anwenden, nicht zu profitieren scheint“, sagte Sotomayor.

„Diese Hochrisiko-Patientenpopulation sollte daher im Rahmen klinischer Studien mit zielgerichteten Therapien und/oder Immuntherapien anders behandelt werden“, mahnte er.

Zusätzlich zu den konventionellen Instrumenten zur Risikostratifizierung, einschließlich des Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) und des vereinfachten (s)-MIPI, ist die minimale Resterkrankung (MRD) ein wichtiges Maß.

„MRD korreliert negativ mit den Ergebnissen, sowohl vor der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) als auch nach der ASCT“, sagte Sotomayor.

„Außerdem ist die MRD bei älteren Patienten ein unabhängiger Prädiktor für die klinischen Ergebnisse nach einer kombinierten Immunochemotherapie.“

„Abwarten und beobachten“ bei indolenten Fällen

Patienten mit indolenten Formen von MCL haben typischerweise eine leukämische, nicht-knotige Präsentation mit Lymphozytose, Splenomegalie, aber keine oder minimale Lymphadenopathie, erklärte Sotomayor.

Für diese Patienten wählt Sotomayor den Ansatz des abwartenden Beobachtens – mit einer engen Nachbeobachtung.

„Ich beobachte diese Patienten ein Jahr lang alle zwei Monate und dann alle drei bis vier Monate. Wenn es keine klinische Progression gibt, kann die Häufigkeit der Besuche weiter reduziert werden“, sagt er.

„Ich habe Patienten, die ich seit mehreren Jahren beobachte und die ich jetzt einmal im Jahr besuche“, sagte er. „Die Patienten werden darauf hingewiesen, dass sie uns sofort anrufen sollten, wenn sie neue Knoten oder Beulen oder Massen oder Müdigkeit oder neue Symptome bemerken.“

Einige Forschungsergebnisse legen nahe, dass bei Patienten mit leukämischem, nicht-knotigem MCL mit symptomatischer Splenomegalie eine Splenektomie als Erstbehandlung von Vorteil sein kann.

Sotomayor wies auf Forschungsergebnisse hin, wonach die Tatsache, dass die Krankheit innerhalb eines Jahres nach der Diagnose nicht fortschreitet, eine hinreichende Gewähr dafür bieten sollte, dass es sich beim MCL um eine klinisch indolente Erkrankung handelt.

Wenn es jedoch zu einem Fortschreiten der Krankheit kommt, sollte sich die Behandlung nach der Art des Fortschreitens richten (d.h. ob es sich um ein „klassisches“ oder aggressives Fortschreiten handelt).

„Heutzutage ist die Diagnose von MCL bei der großen Mehrheit der Patienten relativ einfach“, sagte Sotomayor.

„Die Herausforderung besteht darin, diejenigen Patienten zu identifizieren, die eine Behandlung benötigen, im Gegensatz zu denjenigen, bei denen man gefahrlos einen abwartenden Ansatz verfolgen kann.“

Frontline-Behandlung für klassisches MCL

Für Patienten mit klassischem MCL gibt es mehrere Faktoren, die die Behandlungsentscheidungen beeinflussen, sagte Sotomayor.

„Es ist wichtig, die Aggressivität und Tumorlast, d.h. die Tumoreigenschaften, mit der Intensität der Therapie, dem Alter des Patienten, der Toleranz des Patienten, den Begleiterkrankungen und den besonderen Krankheitsmerkmalen abzuwägen“, sagte er.

Für jüngere Patienten mit aggressiver, voluminöser Erkrankung sollte eine Therapie mit hoher Intensität in Betracht gezogen werden, während ältere Patienten mit aggressiver, voluminöser Erkrankung möglicherweise eine Therapie mit moderater Intensität benötigen.

Jüngere oder ältere Patienten mit nicht aggressiver, nicht voluminöser Erkrankung können mit Therapien niedriger Intensität behandelt werden.

Für aggressives MCL mit P53-Anomalien stellt Sotomayor fest, dass jüngere Patienten eine therapeutische Herausforderung darstellen. Da die Standard- oder Hochdosis-Chemoimmuntherapie keinen Nutzen bringt, empfiehlt er, diese Patienten an ein Lymphomzentrum mit MCL-Expertise zu überweisen.

„Für unsere Kollegen in der Gemeinde wird die frühzeitige Überweisung Ihres Patienten an ein Zentrum mit Erfahrung und hohem Volumen an MCL-Patienten dazu beitragen, festzustellen, zu welcher klinischen Gruppe der Patient gehört (indolent, klassisch oder Hochrisiko), und als solches den geeignetsten therapeutischen Ansatz zum richtigen Zeitpunkt zu bieten“, sagte Sotomayor gegenüber Medscape Medical News.

Und wichtig ist, dass diese Patienten in klinische Studien mit gezielter Therapie und/oder Immuntherapie aufgenommen werden, da der Nutzen der Chemoimmuntherapie bekanntermaßen gering ist.

„Wir sollten immer nach klinischen Studien für diese Patienten suchen“, sagte er.

Zurzeit laufen unter anderem folgende klinische Studien:

• Untersuchung einer Kombination von BTK-Inhibitoren mit BCL-2-Inhibitor und monoklonalen Antikörpern (mAbs)

• Einbindung eines BTK-Inhibitors in eine Erstlinien, Hochdosis-Chemoimmuntherapie bei jüngeren Patienten

• Die italienische „V-RBAC“ Phase II Studie, Die italienische „V-RBAC“-Studie, die eine Konsolidierung mit Venetoclax nach 4 Zyklen R-BAC bei älteren Patienten mit entweder TP53-Disruption oder Ki-67-Score >30% oder blastoider Variante

• Frontline-Konsolidierung mit Reduced-Intensitätskonditionierung (RIC) wird auch für jüngere und fitte Patienten in Betracht gezogen

• Zukünftige Studien befassen sich mit der Rolle von CD19-CAR-T-Zellen bei Hochrisikopatienten mit MCL und P53-Anomalien

Besonders ermutigend sind die neuen Erkenntnisse über CAR-T-Zellen beim Mantelzelllymphom, sagte Sotomayor.

„Die jüngsten Daten mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom, einschließlich Patienten mit aggressiven Merkmalen, geben zusätzliche Hoffnung, dass wir in der Lage sein werden, die klinischen Ergebnisse von Patienten mit Hochrisikokrankheit positiv zu beeinflussen“, sagte er.

Sotomayor bezog sich dabei auf Daten zu Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus) aus der multizentrischen Phase-2-Studie ZUMA-2, die im April dieses Jahres im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde.

Diese Studie wurde bei 74 Patienten mit refraktärem/rezidiviertem MCL durchgeführt, die zuvor bis zu fünf Therapielinien erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten, dass eine einzige Infusion des Produkts bei 85 % der Patienten ein Ansprechen bewirkte und dass 59 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten. Diese Daten bildeten die Grundlage für die Erteilung einer beschleunigten Zulassung für Tecartus durch die Food and Drug Administration im Juli.

Sotomayor hat u. a. Beziehungen zu Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen und AstraZeneca offengelegt.

American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies: Presented August 27, 2020.

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