Mantle Cell Lymphoma: Identifying Patients With Indolent Disease

Mantle Cell Lymphoma (MCL) can run the gamut from an indolent to aggressive disease, and identifying biomarkers is key in determining which patients should follow a watch-and-wait strategy and which should receive aggressive treatment strategy, Eduardo M. Sotomayor, MD, inaugurele directeur van het George Washington University Cancer Center in Washington, DC, vertelde een publiek tijdens een “Hoe behandel ik” sessie tijdens de recente American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies. De bijeenkomst werd virtueel gehouden vanwege de coronavirus pandemie.

Een dergelijke strategie zou inderdaad levens kunnen redden, voegde hij eraan toe.

“Wat ik mijn patiënten vertel, is dat we allemaal op een dag zullen sterven. Maar mijn taak als lymfoomdokter is ervoor te zorgen dat je niet sterft vanwege je mantelcellymfoom,” zei Sotomayor.

“Ik geloof sterk dat we MCL een chronische ziekte aan het maken zijn. We hebben de kennis en de hulpmiddelen, en zelfs meer hulpmiddelen en therapeutische benaderingen komen in een snel tempo,” zei hij.

Onder de nieuwe ontwikkelingen, legde hij uit, zijn de geneesmiddelen die werken als Bruton tyrosine kinase (BTK) remmers en B-cel lymfoom-2 (BCL-2) remmers, en nieuwe immuuntherapieën zoals CAR T-cel therapie.

Sommige gevallen kunnen indolent zijn

MCL werd lang beschouwd als een zeer agressieve ziekte met slechte resultaten, maar recenter onderzoek heeft een grote variatie in resultaten aangetoond.

“In feite kunnen sommige gevallen indolent zijn,” merkte hij op.

Specifiek zal ongeveer 10% tot 20% van de patiënten met MCL een klinisch indolent lymfoom hebben, en de biomarkers die op die gevallen wijzen omvatten lage of afwezige expressie van transcriptiemarker SOX11, naast een meer recent geïdentificeerde 16-gen signatuur genaamd L-MCL16.

“Patiënten met klinisch indolente vormen van de ziekte kunnen een langdurige overleving hebben, zelfs zonder behandeling,” zei Sotomayor. “Het is belangrijk om deze groep indolente MCL-patiënten te identificeren, omdat hun behandeling kan worden uitgesteld terwijl patiënten een uitstekende kwaliteit van leven kunnen behouden,” zei hij.

Patiënten met indolente MCL kunnen een 5-jaars algehele overleving hebben van maar liefst 100%, vergeleken met 49% voor klassieke MCL, wees hij erop.

De meerderheid van de patiënten met MCL, ongeveer 60% tot 70%, heeft een “klassiek” lymfoom en de resterende 20% van de presentaties zijn agressieve vormen, die geassocieerd zijn met P53-afwijkingen (deletie of mutaties) en/of KMT2D-mutaties.

Bovendien is TP53 overexpressie – of afwezigheid – op immunohistochemische assays onlangs ook gekoppeld aan slechtere uitkomsten bij jongere patiënten.

“Het is belangrijk om te onthouden dat deze biomarkers een populatie kunnen identificeren met een biologisch verschillende ziekte met een hoog risico die geen baat lijkt te hebben bij de standaard hooggedoseerde chemo-immunotherapie die we momenteel gebruiken,” zei Sotomayor.

“Als zodanig moet deze hoog-risico patiëntenpopulatie anders worden behandeld als onderdeel van klinische proeven met gerichte therapieën en/of immunotherapieën,” waarschuwde hij.

Naast de conventionele instrumenten voor risicostratificatie, waaronder de Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) en de vereenvoudigde (s)-MIPI, is minimale residuele ziekte (MRD) een belangrijke maatstaf.

“MRD correleert negatief met uitkomsten, zowel pre-autologe stamceltransplantatie (ASCT) als post-ASCT,” zei Sotomayor.

“Bovendien is MRD bij oudere patiënten een onafhankelijke voorspeller van klinische uitkomsten na gecombineerde immunochemotherapie.”

“Watch and Wait” voor indolente gevallen

Patiënten met indolente vormen van MCL hebben meestal een leukemische, niet-nodale presentatie met lymfocytose, splenomegalie, maar geen of minimale lymfadenopathie, legde Sotomayor uit.

Voor die patiënten zegt Sotomayor dat hij de watchful waiting-benadering volgt – met een nauwe follow-up.

“Ik volg die patiënten gedurende een jaar elke 2 maanden en vervolgens elke 3 tot 4 maanden. Als er geen klinische progressie is, kan de frequentie van de bezoeken verder omlaag”, zegt hij.

“Ik heb patiënten die ik al enkele jaren volg en nu volg ik ze één keer per jaar,” zei hij. “Patiënten worden geïnstrueerd dat als ze nieuwe knobbels of bulten of massa’s of vermoeidheid of nieuwe symptomen opmerken, dat ze ons moeten bellen om onmiddellijk te worden gezien.”

Enig onderzoek heeft gesuggereerd dat, voor patiënten die zich presenteren met leukemische, niet-nodale MCL met symptomatische splenomegalie, een splenectomie als initiële behandeling gunstig kan zijn.

Sotomayor wijst op onderzoek waaruit blijkt dat het uitblijven van progressie van de ziekte binnen een jaar na de diagnose enige redelijke zekerheid zou moeten geven dat de MCL een klinisch indolente ziekte is.

Als er echter progressie is, moet de behandeling worden afgestemd op het type progressie (d.w.z. of het “klassieke” of agressieve progressie is).

“Tegenwoordig is de diagnose van MCL bij de grote meerderheid van de patiënten betrekkelijk eenvoudig,” zei Sotomayor.

“De uitdaging is om die patiënten te identificeren die behandeling nodig hebben, versus die waarbij je veilig een watchful waiting benadering kunt volgen.”

Frontline Treatment for Classical MCL

Voor patiënten die zich presenteren met klassieke MCL zijn er meerdere factoren die de behandelingsbeslissing beïnvloeden, zei Sotomayor.

“Het is belangrijk om de agressiviteit en tumorbelasting, dat wil zeggen de tumorkenmerken, in evenwicht te brengen met de intensiteit van de therapie, de leeftijd van de patiënt, de tolerantie van de patiënt, comorbide aandoeningen, en unieke ziektekenmerken,” zei hij.

Voor jongere patiënten met agressieve, volumineuze ziekte moet een therapie met hoge intensiteit worden overwogen, terwijl oudere patiënten met agressieve, volumineuze ziekte een therapie met matige intensiteit nodig kunnen hebben.

Jongere of oudere patiënten met niet-agressieve, niet-volumineuze ziekte kunnen worden behandeld met therapieën met lage intensiteit.

Voor agressieve MCL met P53-afwijkingen, merkt Sotomayor op dat jongere patiënten een therapeutische uitdaging vormen. Omdat standaard of hooggedoseerde chemo-immunotherapie geen voordelen biedt, raadt hij aan deze patiënten door te verwijzen naar een lymfoomcentrum met MCL-expertise.

“Voor onze collega’s in de gemeenschap, zal een vroege verwijzing van uw patiënt naar een centrum met ervaring en grote aantallen MCL-patiënten helpen bepalen tot welke klinische groep de patiënt behoort (indolent, klassiek of hoog risico) en als zodanig de meest geschikte therapeutische aanpak op het juiste moment bieden,” vertelde Sotomayor aan Medscape Medical News.

En wat belangrijk is, deze patiënten moeten worden ingeschreven in klinische trials met doelgerichte therapie en/of immunotherapie vanwege het bekende gebrek aan baat bij chemo-immunotherapie.

“We moeten altijd op zoek naar klinische trials voor deze patiënten,” zei hij.

De huidige lopende klinische trials omvatten:

• Onderzoek naar een combinatie van BTK-remmers met BCL-2-remmer en monoklonale antilichamen (mAbs)

• Integratie van een BTK-remmer in een eerstelijns, hooggedoseerde chemo-immunotherapie bij jongere patiënten

• De Italiaanse “V-RBAC” fase II-studie, met consolidatie met venetoclax na 4 cycli R-BAC bij oudere patiënten met TP53-verstoring of Ki-67 score >30% of blastoïde variant

• Front-line consolidatie met allogene conditionering met verlaagde intensiteit (RIC) bij jongere patiënten

• .intensiteit conditionering (RIC) allogene transplantatie voor jongere en fitte patiënten wordt ook overwogen

• In toekomstige studies wordt gekeken naar de rol van CD19 CAR T-cellen voor hoog-risicopatiënten met MCL en P53-afwijkingen

De nieuwe gegevens over CAR T-cellen bij mantelcellymfoom zijn bijzonder bemoedigend, aldus Sotomayor.

“De recente gegevens met anti-CD19 CAR T-cellen bij patiënten met recidief/refractair MCL, waaronder patiënten met agressieve kenmerken, geven extra hoop dat we in staat zullen zijn om een positieve invloed te hebben op de klinische resultaten van patiënten met hoog-risico ziekte,” zei hij.

Sotomayor verwees naar gegevens over brexucabtagene autoleucel (Tecartus) uit de ZUMA-2 fase 2 multicenter studie die afgelopen april werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.

Deze studie werd uitgevoerd bij 74 patiënten met refractaire/relapsed MCL die eerder tot vijf lijnen van therapie hadden gekregen. De resultaten toonden aan dat een eenmalige infusie van het product bij 85% van de patiënten een respons teweegbracht, en dat 59% van de patiënten een complete respons (CR) bereikte. Deze gegevens vormden de basis voor het verlenen van een versnelde goedkeuring voor Tecartus door de Food and Drug Administration in juli.

Sotomayor’s onthullingen omvatten relaties met Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen, en AstraZeneca.

American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies: Gepresenteerd op 27 augustus 2020.

Voor meer van Medscape Oncology, volg ons op Twitter en Facebook