Dr Eduardo Sotomayor
A mantelsejtes limfóma (MCL) az indolens és az agresszív betegség közötti skálán mozoghat, és a biomarkerek azonosítása kulcsfontosságú annak meghatározásában, hogy mely betegeknél kell figyelni és kivárni, és melyeknél kell agresszív kezelési stratégiát alkalmazni, Eduardo M. Sotomayor, a washingtoni George Washington Egyetem Rákközpontjának igazgatója a közelmúltban az Amerikai Hematológiai Társaságnak (ASH) a hematológiai rosszindulatú daganatokkal foglalkozó találkozóján tartott “Hogyan kezelem” című előadáson beszélt a hallgatóságnak. A találkozót virtuálisan a koronavírus világjárvány miatt tartották.
Egy ilyen stratégia valóban életeket menthet – tette hozzá.
“Azt mondom a betegeimnek, hogy egy nap mindannyian meg fogunk halni. De limfómaorvosként az a feladatom, hogy gondoskodjak arról, hogy ne a köpenysejtes limfómája miatt haljon meg” – mondta Sotomayor.
“Erősen hiszem, hogy az MCL-t krónikus betegséggé tesszük. Rendelkezünk a tudással és az eszközökkel, és még több eszköz és terápiás megközelítés érkezik gyors ütemben” – mondta.
Az új fejlesztések között szerepelnek – magyarázta – a Bruton-tirozinkináz (BTK) gátlóként és a B-sejtes limfóma-2 (BCL-2) gátlóként ható gyógyszerek, valamint az újszerű immunterápiák, például a CAR T-sejtes terápia.
Egyes esetek indolensek is lehetnek
A KML-ről sokáig azt hitték, hogy nagyon agresszív, rossz kimenetelű betegség, de az újabb kutatások nagy eltéréseket mutattak ki az eredményekben.
“Valójában egyes esetek indolensek is lehetnek” – jegyezte meg.
Konkrétan, az MCL-ben szenvedő betegek körülbelül 10-20%-ának klinikailag indolens limfómája lesz, és az ilyen eseteket jelző biomarkerek közé tartozik a SOX11 transzkripciós marker alacsony vagy hiányzó expressziója, valamint egy nemrégiben azonosított 16 génből álló, L-MCL16 nevű szignatúra.
“A betegség klinikailag indolens formáiban szenvedő betegeknek hosszú távú túlélése lehet még kezelés hiányában is” – mondta Sotomayor. “Fontos azonosítani az indolens MCL-betegek ezen csoportját, mert kezelésük késleltethető, miközben a betegek kiváló életminőséget tarthatnak fenn” – mondta.
Az indolens MCL-ben szenvedő betegek 5 éves teljes túlélése akár 100% is lehet, szemben a klasszikus MCL 49%-ával – mutatott rá.
Az MCL-ben szenvedő betegek többsége, mintegy 60-70%-a “klasszikus,” lymphoma, a fennmaradó 20%-ban pedig agresszív formák fordulnak elő, amelyek P53-rendellenességekkel (deléció vagy mutáció) és/vagy KMT2D-mutációval társulnak.
Az immunhisztokémiai vizsgálatokon kimutatott TP53-túlkifejeződés – vagy annak hiánya – a közelmúltban szintén összefüggésbe hozható a fiatalabb betegek rosszabb kimenetelével.
“Fontos megjegyezni, hogy ezek a biomarkerek egy olyan, biológiailag eltérő, magas kockázatú betegséggel rendelkező populációt azonosíthatnak, amely a jelek szerint nem profitál a jelenleg alkalmazott, nagy dózisú kemoimmunterápiából” – mondta Sotomayor.
“Mint ilyen, ezt a magas kockázatú betegpopulációt másképp kell kezelni a célzott terápiákkal és/vagy immunterápiákkal végzett klinikai vizsgálatok részeként” – figyelmeztetett.
A kockázati rétegzés hagyományos eszközei, köztük a Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) és az egyszerűsített (s)-MIPI mellett a minimális reziduális betegség (MRD) is kulcsfontosságú mérőszám.
“Az MRD negatívan korrelál az eredményekkel, mind az autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) előtt, mind az ASCT után” – mondta Sotomayor.
“Emellett idős betegeknél az MRD független előrejelzője a klinikai kimenetelnek a kombinált immunkemoterápia után.”
“Figyelj és várj” az indolens eseteknél
Az MCL indolens formáiban szenvedő betegeknek jellemzően leukémiás, nem csomós megjelenési formájuk van, limfocitózissal, splenomegáliával, de nincs vagy minimális lymphadenopathiával, magyarázta Sotomayor.
Ezeknél a betegeknél Sotomayor azt mondja, hogy ő a figyelmes kivárást alkalmazza – szoros nyomon követéssel.
“Ezeket a betegeket egy évig 2 havonta, majd 3-4 havonta követem. Ha nincs klinikai progresszió, akkor a látogatások gyakorisága tovább csökkenhet” – mondta.
“Vannak olyan betegeim, akiket több éven át követtem, és most évente egyszer követem őket” – mondta. “A betegeket arra utasítjuk, hogy ha bármilyen új csomót, dudort, daganatot, fáradtságot vagy új tünetet észlelnek, azonnal hívjanak minket, hogy jelentkezzenek.”
Egyes kutatások szerint a leukémiás, nem csomós MCL-ben szenvedő, tüneteket okozó lépfájással jelentkező betegek esetében a kezdeti kezelésként végzett lépeltávolítás előnyös lehet.
Sotomayor megjegyezte azokat a kutatásokat, amelyek arra utalnak, hogy a betegségnek a diagnózistól számított egy éven belüli progressziójának elmaradása ésszerű biztosítékot adhat arra, hogy az MCL klinikailag indolens betegség.
Ha azonban a betegség előrehalad, a kezelésnek a progresszió típusának megfelelően kell történnie (azaz, hogy “klasszikus” vagy agresszív progresszióról van-e szó).
“Manapság az MCL diagnózisa a betegek nagy többségénél viszonylag egyszerű” – mondta Sotomayor.
“A kihívás az, hogy azonosítsuk azokat a betegeket, akiknek kezelésre van szükségük, és azokat, akiknél nyugodtan folytatható a kiváró, figyelő megközelítés.”
A klasszikus MCL első vonalbeli kezelése
A klasszikus MCL-lel jelentkező betegek esetében több tényező befolyásolja a kezelési döntéseket, mondta Sotomayor.
“Fontos, hogy egyensúlyba hozzuk az agresszivitást és a tumorterhelést, azaz a tumor jellemzőit a terápia intenzitásával, a beteg életkorával, a beteg toleranciájával, a társbetegségekkel és a betegség egyedi jellemzőivel” – mondta.
A fiatalabb, agresszív, terjedelmes betegségben szenvedő betegek esetében nagy intenzitású terápiát kell fontolóra venni, míg az idősebb, agresszív, terjedelmes betegségben szenvedő betegeknél mérsékelt intenzitású terápiára lehet szükség.
A nem agresszív, nem terjedelmes betegségben szenvedő fiatalabb vagy idősebb betegek alacsony intenzitású terápiával kezelhetők.
A P53-rendellenességgel járó agresszív MCL esetében Sotomayor megjegyzi, hogy a fiatalabb betegek terápiás kihívást jelentenek. Mivel a standard vagy nagy dózisú kemoimmunterápiából nincs előnyük, azt javasolja, hogy ezeket a betegeket MCL-szakértelemmel rendelkező limfómaközpontba utalják.
“A közösségben dolgozó kollégáink számára a beteg korai beutalása egy olyan központba, ahol tapasztalattal és nagyszámú MCL-beteggel rendelkeznek, segít meghatározni, hogy a beteg melyik klinikai csoportba tartozik (indolens, klasszikus vagy magas kockázatú), és mint ilyen, a megfelelő időben a legmegfelelőbb terápiás megközelítést biztosítja” – mondta Sotomayor a Medscape Medical Newsnak.
És ami fontos, ezeket a betegeket célzott terápiával és/vagy immunterápiával végzett klinikai vizsgálatokba kell bevonni, mivel a kemoimmunterápia előnyeinek ismert hiánya miatt
“Mindig keresnünk kell a klinikai vizsgálatokat ezeknek a betegeknek” – mondta.
A jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatok közé tartoznak a következők:
-
BTK-gátlók kombinációjának vizsgálata BCL-2-gátlóval és monoklonális antitestekkel (mAbs)
-
BTK-gátló integrálása az első vonalbeli kezelésbe, nagy dózisú kemoimmunterápiába fiatalabb betegeknél
-
Az olasz “V-RBAC” II. fázisú vizsgálat, amely 4 ciklus R-BAC után venetoklax-szal történő konszolidációt foglal magában idősebb betegeknél, akiknél TP53-rendellenesség vagy Ki-67 pontszám >30% vagy blastoid variáns
-
Front-line konszolidáció csökkentett-intenzitású kondicionálással (RIC) végzett allogén transzplantációt fiatalabb és fitt betegek esetében is fontolóra veszik
-
A jövőbeni vizsgálatok a CD19 CAR T-sejtek szerepét vizsgálják a magas kockázatú, MCL-ben és P53-rendellenességben szenvedő betegek esetében
A CAR T-sejtekkel kapcsolatos új bizonyítékok a köpenysejtes limfómában különösen biztatóak, Sotomayor szerint.
“Az anti-CD19 CAR T-sejtekkel a recidivált/refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél, köztük az agresszív jellemzőkkel rendelkező betegeknél végzett legújabb adatok további reményt adnak arra, hogy pozitív hatást tudunk gyakorolni a magas kockázatú betegségben szenvedő betegek klinikai kimenetelére” – mondta.
Sotomayor a brexucabtagene autoleucel (Tecartus) adataira utalt a ZUMA-2 fázis 2 multicentrikus vizsgálatból, amelyet idén áprilisban publikáltak a New England Journal of Medicine-ben.
Ezt a vizsgálatot 74 refrakter/visszaeső MCL-ben szenvedő, korábban legfeljebb öt terápiás sort kapott betegeken végezték. Az eredmények azt mutatták, hogy a készítmény egyszeri infúziója a betegek 85%-ánál váltott ki választ, és a betegek 59%-ánál teljes választ (CR) értek el. Ezek az adatok képezték az alapját annak, hogy az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal júliusban gyorsított jóváhagyást adott a Tecartusnak.
Sotomayor nyilvánosságra hozott adatai között szerepel a Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen és AstraZeneca cégekkel való kapcsolat.
American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies: Bemutatták 2020. augusztus 27-én.
A Medscape Oncology további híreiért csatlakozzon hozzánk a Twitteren és a Facebookon
.