7.2.2 Hämatologische Tumoren
Mdrl- und MDR1-mRNA-Spiegel wurden bei hämatopoetischen Dyskrasien von verschiedenen Gruppen gemessen (H12, 16). In einer frühen Studie wurde P-Glykoprotein in zwei Fällen von refraktärer akuter nicht-lymphoblastischer Leukämie (ANLL) mit einem immunzytochemischen Assay nachgewiesen (M1). In dieser Studie wurde festgestellt, dass der Prozentsatz der peripheren Blutzellen, die mit Anti-P-Glykoprotein-Antikörpern gefärbt waren, mit der nachfolgenden Behandlung zunahm. In einer anderen Studie, in der eine MDR1-Gensonde verwendet wurde, wurde bei einem von 10 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie eine erhöhte MDR1-mRNA-Expression festgestellt (F9). Ito et al. (16) verwendeten in einer Studie mit 19 Fällen von akuter Leukämie bei Erwachsenen Immunzytochemie sowie Southern- und Northern-Hybridisierungsanalysen. Sie stellten fest, dass die Expression von P-Glykoprotein und die Amplifikation des MDR1-Gens in leukämischen Zellen sowohl zum Zeitpunkt der Ersterkrankung als auch beim Rückfall nur selten auftraten, und folgerten daraus, dass die klassische Multidrug-Resistenz bei den meisten erwachsenen Patienten mit akuter Leukämie nicht für die Refraktärität gegenüber antileukämischen Medikamenten verantwortlich sein kann. Andere haben jedoch Hinweise auf eine erhöhte Expression gefunden.
Holmes et al. (H12) untersuchten peripheres Blut oder Knochenmark von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloblastischer Leukämie und fanden bei 18 von 40 Patienten eine erhöhte MDR1-mRNA. Eine niedrige Expression des MDR1-Gens kann bei einem größeren Prozentsatz von Leukämiepatienten durch PCR-Analyse nachgewiesen werden (R1O).
Bei 63 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) fanden Pirker et al. (P6), dass 71 % positiv für MDR1-Genexpression waren. Bei diesen Patienten lag die Rate des vollständigen Ansprechens bei 53 % und damit deutlich unter der 89 %igen Ansprechrate, die in der MDR1-negativen Gruppe beobachtet wurde. Einundsiebzig Prozent der Patienten in der positiven Gruppe starben während des 14-monatigen Beobachtungszeitraums, während es in der negativen Gruppe nur 22% waren. Sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben waren in der negativen Gruppe signifikant höher.
Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), der nicht-lymphatischen Leukämie (ANLL), dem Non-Hodgkin-Lymphom und der chronischen myeloischen Leukämie (CML) in der Blastenkrise wurde gelegentlich eine hohe oder mittlere Expression von MDR1 mRNA festgestellt (G13).
Marie et al. (M5) untersuchten eine Serie von 41 erwachsenen Patienten mit akuten Leukämien, darunter fünf Fälle von ALL, 23 Fälle von AML und 13 sekundäre Leukämien. Sie berichteten über eine hohe Expression von MDR1 bei 50 % der Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten. Im Gegensatz dazu exprimierten nur 19 % der zuvor unbehandelten Patienten MDR1. Bei vier Fällen wurden serielle Bestimmungen durchgeführt, und bei zwei von ihnen wurde eine Zunahme der MDR1-Expression beobachtet.
In einer Serie von 36 Kindern und 23 Erwachsenen mit ALL wurde bei P-Glykoprotein-positiven Fällen in beiden Patientengruppen eine höhere Rückfallrate und eine geringere Gesamtüberlebenszeit festgestellt (G10). Eine multivariate Analyse zeigte, dass diese Ergebnisse unabhängig von Alter, Immunphänotyp oder Tumorkaryotyp waren.
Michieli et al. (M16) untersuchten die P-Glykoprotein-Expression in 59 Fällen von ANLL und stellten fest, dass sie bei Patienten mit Rückfällen im Vergleich zum Zeitpunkt der Diagnose erhöht war. Das Versagen der Erstlinientherapie, zu der auch Daunorubicin gehörte, war mit einem progressiven Anstieg der P-Glykoprotein-Expression verbunden. In einer größeren Studie untersuchten Campos et al. (C2) 150 Patienten mit neu diagnostizierter ANLL und berichteten, dass Leukämien, die aus früheren Myelodysplasie-Syndromen hervorgegangen waren oder durch eine Therapie induziert wurden, häufig immunhistochemisch positiv waren. Sie definierten einen positiven Fall als einen, bei dem > 20 % der Leukämiezellen durch den monoklonalen Antikörper MRK16 angefärbt wurden. Das Ansprechen auf eine Chemotherapie war bei den Patienten, deren Tumoren P-Glykoprotein-positiv waren, signifikant geringer (32 % vollständige Ansprechrate) als bei den Patienten, die negativ waren (81 % vollständige Ansprechrate). Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen der P-Glykoprotein-Expression und der CD34+-Expression festgestellt. Sie kamen zu dem Schluss, dass P-Glykoprotein ein wichtiger prognostischer Indikator bei ANLL ist.
Tsuruo et al. (T15) stellten fest, dass 50 % der Patienten mit CML in der Blastenkrise sowohl erhöhte P-Glykoprotein- als auch MDR1-RNA-Spiegel aufwiesen. Kuwazuru et al. (K17) berichteten ebenfalls über erhöhte Werte bei CML-Patienten in der Blastenkrise. Sie beobachteten, dass die Werte zum Zeitpunkt des Rückfalls anstiegen und dass die Patienten, deren Tumore positiv waren, selten auf eine Chemotherapie ansprachen.
Bei der Untersuchung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fanden Holmes et al. (H13) bei 18 von 34 Patienten eine erhöhte MDR1-Expression, darunter 14, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten. Die sequenzielle Analyse mehrerer dieser Patienten deutet darauf hin, dass die Expression als Reaktion auf die Chemotherapie anstieg und nach Beendigung der Therapie auf den Ausgangswert zurückging. Ludescher et al. (L9) untersuchten sowohl die MDR1-Expression als auch die Funktion bei einer Reihe von CLL-Patienten. Sie untersuchten 42 konsekutive Patienten, von denen 23 zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, mittels Durchflusszytometrie unter Verwendung von Rhodamin-123 zur Bewertung der P-Glykoprotein-Funktion. Bei einundachtzig Prozent der Patienten nahm die Rhodaminanreicherung deutlich ab. Dieser Rückgang war zwar unabhängig vom vorherigen Behandlungsstatus, aber bei Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, die mindestens ein mit dem MDR-Phänotyp assoziiertes Medikament enthielt, war der Anteil der rhodaminnegativen Zellen höher. Die MDR1-Genexpression wurde mittels PCR-Analyse bestimmt und war in 25 von 26 untersuchten Fällen erhöht. Die Expression von MDR1 war signifikant mit dem Rhodamin-Efflux korreliert, und es bestand auch keine Korrelation mit dem Krankheitsstadium, der Lymphozytenzahl oder der Krankheitsdauer.
Myelodysplastische Syndrome sind durch eine relative Resistenz gegenüber Chemotherapie (G1) gekennzeichnet. Mehrere Gruppen haben inzwischen eine erhöhte Expression von MDR1/P-Glykoproteinen bei Myelodysplasie nachgewiesen (H12, L6, S23). List et al. (L6) berichteten über einen signifikanten Zusammenhang zwischen der P-Glykoprotein-Expression und der CD34+-Expression, ein Ergebnis, das von anderen Gruppen bestätigt wurde (S23). CD34+-Zellen stellen einen unreifen Stammzellphänotyp dar und können ein höheres Risiko für eine leukämische Transformation bedeuten (S23).
Das multiple Myelom ist gekennzeichnet durch eine hohe anfängliche Ansprechrate auf die Chemotherapie und das letztendliche Auftreten einer erworbenen Arzneimittelresistenz (D4). Dies macht diese Krankheit letztlich unheilbar (K18). In mehreren klinischen Studien wurde festgestellt, dass P-Glykoprotein bei Myelompatienten mit klinischen Anzeichen einer Arzneimittelresistenz exprimiert wird (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) haben bei Patienten mit multiplem Myelom eine starke Korrelation zwischen der Expression von P-Glykoprotein und einer vorherigen Chemotherapie mit Vincristin oder Doxorubicin nachgewiesen. Sie untersuchten eine Serie von 106 aufeinanderfolgenden Knochenmarksproben von 104 Myelompatienten. Bei Myelompatienten ohne vorherige Chemotherapie war die Häufigkeit der P-Glykoprotein-Expression gering (6 %), während bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, die P-Glykoprotein-Positivität deutlich höher war (43 %). Bei einer Gesamtdosis von mehr als 20 mg Vincristin stieg die Expression auf 50 %, und bei einer Doxorubicin-Dosis von mehr als 340 mg wurde eine P-Glykoprotein-Expression bei 83 % beobachtet. Erhielten die Patienten sowohl eine hohe Vincristin- als auch eine hohe Doxorubicin-Dosis, lag die Inzidenz der P-Glykoprotein-Expression bei 100 %. Die Krankheitsdauer war keine signifikante Variable, und P-Glykoprotein korrelierte auch nicht mit immunphänotypischen oder anderen klinischen Faktoren.
Unter den Lymphomen sind nachweisbare Mengen von P-Glykoprotein bei unbehandelten Patienten selten (2 %) und bei Patienten mit klinisch arzneimittelresistenter Erkrankung (M20) häufig (64 %). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den hohen Ansprechraten von Lymphomen auf eine erste Chemotherapie (75-95 %, je nach Krankheitsstadium) und der wesentlich niedrigeren Ansprechrate bei rezidivierender Erkrankung. Mehrere Berichte deuten darauf hin, dass das Vorhandensein von P-Glykoprotein in malignen Lymphomen mit einem schlechten Ansprechen auf die Therapie verbunden ist (D5, N2, P4). Jüngste klinische Daten deuten darauf hin, dass P-Glykoprotein-positive Lymphom-Patienten von einer alternativen Zusatztherapie mit Chemosensibilisatoren (z. B. Verapamil, Chinin und Cyclosporin A) profitieren, die P-Glykoprotein kompetitiv binden und die Wirkung der Effluxpumpe umkehren können (M20). Insbesondere sprachen von 18 Patienten mit arzneimittelresistentem Lymphom 72 % auf eine Standardchemotherapie plus die zusätzlichen P-Glykoprotein-Chemosensibilisatoren an, was auf einen Nutzen dieser alternativen Therapie bei sorgfältig ausgewählten Lymphom-Patienten mit klinischen Anzeichen von Multidrug-Resistenz und nachweisbarem P-Glykoprotein hindeutet (M20). Dies deutet darauf hin, dass P-Glykoprotein ein wichtiger Gegenstand der klinischen immunphänotypischen Untersuchung bei Lymphom-Patienten ist.
Damit ist es nun erwiesen, dass MDR-Zellen, auch wenn sie nicht in allen Fällen nachweisbar sind, bei vielen verschiedenen menschlichen Krebsarten klinisch nachweisbar sind und sich als wichtiger prognostischer Faktor erweisen können.