7.2.2 Hematológiai daganatok
A Mdrl és az MDR1 mRNS szintjét különböző csoportok már mérték vérképzőszervi diszkráziákban (H12, 16). Egy korai tanulmányban P-glikoproteint mutattak ki két esetben refrakter akut nem limfoblasztos leukémiában (ANLL), immuncitokémiai vizsgálat segítségével (M1). Ebben a vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az anti-P-glikoprotein antitestekkel festődő perifériás vérsejtek százalékos aránya a későbbi kezeléssel nőtt. Egy másik vizsgálatban, amelyben MDR1 génszondát használtak, 10 akut limfoblasztos leukémiás beteg közül egynél találtak fokozott MDR1 mRNS-expressziót (F9). Ito és munkatársai (16) 19 felnőtt akut leukémiás esetet vizsgáló tanulmányukban immuncitokémiai, valamint Southern- és Northern-hibridizációs elemzéseket alkalmaztak. Azt találták, hogy a P-glikoprotein expressziója és az MDR1 gén amplifikációja ritkán fordult elő a leukémiás sejtekben mind a kezdeti megjelenéskor, mind a relapszus idején, és így arra a következtetésre jutottak, hogy a klasszikus multidrog-rezisztencia nem magyarázza a legtöbb felnőtt akut leukémiás beteg antileukémiás gyógyszerekkel szembeni visszautasítását. Mások azonban bizonyítékot találtak a fokozott expresszióra.
Holmes és munkatársai (H12) myelodysplasticus szindrómában és akut myeloblastos leukémiában szenvedő betegek perifériás vérét vagy csontvelőjét vizsgálták, és 40 betegből 18-nál találtak megnövekedett MDR1 mRNS-t. Az MDR1 gén alacsony szintű expressziója a leukémiás betegek nagyobb százalékában mutatható ki PCR-analízissel (R1O).
Pirker és munkatársai (P6) 63 újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiás (AML) betegnél 71%-ban találtak pozitív MDR1 génexpressziót. Ezeknél a betegeknél a teljes válasz aránya 53% volt, ami lényegesen alacsonyabb, mint az MDR1-negatív csoportban megfigyelt 89%-os válaszarány. A pozitív csoportba tartozó betegek 71%-a halt meg a 14 hónapos megfigyelési időszak alatt, míg a negatív csoportból csak 22%. Mind a betegségmentes túlélés, mind a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a negatív csoportban.
A felnőttkori akut limfocitás leukémia (ALL), a felnőttkori nem limfocitás leukémia (ANLL), a non-Hodgkin limfóma és a blasztkrízisben lévő krónikus myelogén leukémia (CML) esetében időnként magas vagy közepes szintű MDR1 mRNS-expressziót találtak (G13).
Marie és munkatársai (M5) 41 akut leukémiában szenvedő felnőtt betegből álló sorozatot vizsgáltak, amely öt ALL, 23 AML és 13 másodlagos leukémiás esetet foglalt magában. Az MDR1 magas szintű expressziójáról számoltak be a betegek 50%-ánál, akik korábban kemoterápiában részesültek. Ezzel szemben a korábban nem kezelt betegeknek csak 19%-a fejezte ki az MDR1-et. Négy esetben sorozatos meghatározásokat végeztek, és a négyből kettőben az MDR1-expresszió növekedését figyelték meg.
Egy 36 gyermek és 23 felnőtt ALL-ben szenvedő betegből álló sorozatban a P-glikoprotein-pozitív esetek között mindkét betegcsoportban magasabb volt a visszaesés aránya és csökkent az általános túlélés (G10). A többváltozós elemzés kimutatta, hogy ezek az eredmények függetlenek voltak az életkortól, az immunfenotípustól vagy a tumor kariotípustól.
Michieli és munkatársai (M16) 59 ANLL-esetben vizsgálták a P-glikoprotein expresszióját, és a diagnózis felállításának időpontjához képest emelkedettnek találták a visszaeső betegeknél. A frontvonalbeli terápia – amelybe a daunorubicin is beletartozott – sikertelensége a P-glikoprotein expressziójának progresszív emelkedésével járt együtt. Egy nagyobb tanulmányban Campos és munkatársai (C2) 150 újonnan diagnosztizált ANLL-es beteget vizsgáltak, és arról számoltak be, hogy a korábbi myelodysplasia-szindrómákból eredő vagy terápia által indukált leukémiák immunhisztokémiailag gyakran pozitívak voltak. Pozitív esetnek azt az esetet tekintették, amikor a leukémiasejtek > 20%-át festette meg az MRK16 monoklonális antitest. A kemoterápiára adott válaszok a jelentések szerint szignifikánsan alacsonyabbak voltak azoknál a betegeknél, akiknek a daganata P-glikoprotein-pozitív volt (32%-os teljes válaszarány), mint azoknál, akik negatívak voltak (81%-os teljes válaszarány). A P-glikoprotein expresszió és a CD34+ expresszió között is összefüggés volt. Arra a következtetésre jutottak, hogy a P-glikoprotein fontos prognosztikai indikátor az ANLL-ben.
Tsuruo és munkatársai (T15) azt találták, hogy a blasztkrízisben lévő CML-es betegek 50%-a mind a P-glikoprotein, mind az MDR1 RNS szintjének emelkedett szintjét kifejezte. Kuwazuru és munkatársai (K17) szintén megnövekedett szintekről számoltak be a blasztkrízisben lévő CML-betegekből. Megfigyelték, hogy a szintek a relapszus idején emelkedtek, és hogy azok a betegek, akiknek a tumora pozitív volt, ritkán reagáltak kemoterápiára.
A krónikus limfocitás leukémiát (CLL) vizsgálva Holmes és munkatársai (H13) 34 betegből 18-nál találtak fokozott MDR1-expressziót, köztük 14 olyan betegnél, akik korábban kemoterápiában részesültek. E betegek közül több beteg szekvenciális elemzése arra utalt, hogy az expresszió szintje a kemoterápia hatására emelkedett, majd a terápia abbahagyása után a bazális szintre csökkent. Ludescher és munkatársai (L9) az MDR1 expresszióját és funkcióját is vizsgálták egy sor CLL-betegnél. Ők 42 egymást követő beteget vizsgáltak, akik közül 23-an korábbi kemoterápiában részesültek, áramlási citometriával, a P-glikoprotein működésének értékelésére rhodamin-123-at használva. A betegek 81 százalékánál jelentősen csökkent a rodamin felhalmozódás. Bár ez a csökkenés független volt a korábbi kezelési státusztól, azoknál a betegeknél, akik olyan korábbi kemoterápiában részesültek, amely legalább egy olyan gyógyszert tartalmazott, amely az MDR fenotípushoz társult, magasabb volt a rodamin-negatív sejtek aránya. Az MDR1 génexpressziót PCR-elemzéssel vizsgálták, és 26 vizsgált esetből 25-ben emelkedettnek találták. Az MDR1 expressziója szignifikánsan korrelált a rodamin-kiáramlással, és egyik sem korrelált a betegség stádiumával, a limfocitaszámmal vagy a betegség időtartamával.
A myelodysplasticus szindrómákat a kemoterápiával szembeni relatív rezisztencia jellemzi (G1). Mostanra több csoport is kimutatta a myelodysplasiában az MDR1/P-glikoprotein fokozott expresszióját (H12, L6, S23). List és munkatársai (L6) szignifikáns összefüggésről számoltak be a P-glikoprotein expresszió és a CD34+ expresszió között, és ezt az eredményt mások is megerősítették (S23). A CD34+ sejtek egy éretlen őssejt fenotípust képviselnek, és a leukémiás transzformáció nagyobb kockázatát jelezhetik (S23).
A multiple myelomát a kemoterápiára adott kezdeti válaszok magas aránya és a szerzett gyógyszerrezisztencia esetleges kialakulása jellemzi (D4). Ez végső soron gyógyíthatatlanná teszi ezt a betegséget (K18). Számos klinikai vizsgálat igazolta, hogy a P-glikoprotein kifejeződik a myelomás betegeknél, akiknél klinikai bizonyíték van a gyógyszerrezisztenciára (D3, D4, E3, S4).
Grogan és munkatársai (G21) szoros korrelációt mutattak ki myeloma multiplexes betegeknél a P-glikoprotein expressziója és a vinkrisztinnel vagy doxorubicinnel végzett korábbi kemoterápia között. Ők 104 myelomás beteg 106 egymást követő csontvelőmintájából álló sorozatot vizsgáltak. A korábbi kemoterápiát nem kapó myelomás betegeknél a P-glikoprotein expressziójának előfordulása alacsony volt (6%), míg a kemoterápiában részesülőknél a P-glikoprotein-pozitivitás előfordulása jelentősen magasabb volt (43%). Amikor a vinkrisztin teljes dózisa meghaladta a 20 mg-ot, az expresszió 50%-ra nőtt, és amikor a doxorubicin dózisa meghaladta a 340 mg-ot, a P-glikoprotein expresszió 83%-ban volt megfigyelhető. Amikor a betegek magas vinkrisztin- és doxorubicin-dózist is kaptak, a P-glikoprotein expresszió előfordulása 100% volt. A betegség időtartama nem volt szignifikáns változó, és a P-glikoprotein nem korrelált az immunfenotípusos vagy egyéb klinikai tényezőkkel.
A limfómák között a P-glikoprotein kimutatható szintje ritka (2%) a kezeletlen betegeknél és gyakori (64%) a klinikailag gyógyszerrezisztens betegségben szenvedőknél (M20). Ezek az eredmények összhangban vannak a limfómák magas válaszadási arányával a kezdeti kemoterápiára (75-95%, a betegség stádiumától függően) és a recidiváló betegségben lényegesen alacsonyabb válaszadási aránnyal. Számos jelentés utal arra, hogy a P-glikoprotein jelenléte rosszindulatú limfómákban a terápiára adott rossz válasszal jár együtt (D5, N2, P4). A legújabb klinikai adatok arra utalnak, hogy a P-glikoprotein-pozitív limfómás betegek számára előnyös a kemoszenzibilizátorokkal (pl. verapamil, kinin és ciklosporin A) végzett alternatív kiegészítő terápia, amely kompetitíven megkötheti a P-glikoproteint és megfordíthatja az effluxpumpa hatását (M20). Különösen 18 gyógyszer-refrakter limfómás beteg közül 72% reagált a standard kemoterápiára és a hozzáadott P-glikoprotein kemoszenzibilizátorokra, ami arra utal, hogy ez az alternatív terápia előnyös a gondosan kiválasztott limfómás betegeknél, akiknél klinikai bizonyíték van a multidrog-rezisztenciára és kimutatható a P-glikoprotein (M20). Ez arra utal, hogy a P-glikoprotein fontos tárgya a klinikai immunfenotípusos vizsgálatnak a limfómás betegek körében.
Az tehát ma már jól ismert, hogy bár nem minden esetben mutatható ki, az MDR sejtek klinikailag kimutathatóak számos különböző humán rákbetegségben, és fontos prognosztikai tényezőnek bizonyulhatnak.