7.2.2 Tumori hematologice
Nivelurile ARNm al MDRl și MDR1 au fost măsurate în discrasiile hematopoietice de către diferite grupuri (H12, 16). Într-un studiu timpuriu, P-glicoproteina a fost detectată în două cazuri de leucemie acută nelimfoblastică refractară (ANLL), folosind un test imunocitochimic (M1). În acest studiu s-a observat că procentul de celule din sângele periferic care se colorează cu anticorpi anti-P-glicoproteină a crescut odată cu tratamentul ulterior. Într-un alt studiu în care s-a utilizat o sondă genetică MDR1, s-a constatat o expresie crescută a ARNm MDR1 la unul din 10 pacienți cu leucemie acută limfoblastică (F9). Ito et al. (16) au utilizat analize imunocitochimice și de hibridizare Southern și Northern într-un studiu efectuat pe 19 cazuri de leucemie acută la adulți. Aceștia au constatat că expresia P-glicoproteinei P și amplificarea genei MDR1 au apărut rar în celulele leucemice în momentul prezentării inițiale, precum și la recidivă, și au concluzionat astfel că rezistența multidrog clasică nu poate explica refractaritatea la medicamentele antileucemice la majoritatea pacienților adulți cu leucemie acută. Cu toate acestea, alții au găsit dovezi pentru o expresie crescută.
Holmes et al. (H12) au analizat sângele periferic sau măduva osoasă de la pacienți cu sindroame mielodisplazice și leucemie acută mieloblastică și au găsit ARNm MDR1 crescut la 18 din 40 de pacienți. Expresia la nivel scăzut a genei MDR1 poate fi demonstrată la procente mai mari de pacienți cu leucemie prin analiza PCR (R1O).
La 63 de pacienți cu leucemie mieloidă acută (LMA) recent diagnosticată, Pirker et al. (P6) au constatat că 71% au fost pozitivi pentru expresia genei MDR1. Acești pacienți au avut o rată de răspuns complet de 53%, semnificativ mai mică decât rata de răspuns de 89% observată în grupul MDR1-negativ. Șaptezeci și unu la sută dintre pacienții din grupul pozitiv au decedat în timpul perioadei de observație de 14 luni, în timp ce doar 22% dintre pacienții din grupul negativ au murit. Atât supraviețuirea fără boală, cât și supraviețuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru grupul negativ.
S-a constatat că leucemia limfocitară acută a adulților (ALL), leucemia nelimfocitară a adulților (ANLL), limfomul non-Hodgkin și leucemia mielogenă cronică (LMC) în criză blastică au prezentat ocazional niveluri ridicate sau intermediare de expresie a ARNm MDR1 (G13).
Marie et al. (M5) au studiat o serie de 41 de pacienți adulți cu leucemii acute, care au inclus cinci cazuri de LAL, 23 de cazuri de LMA și 13 leucemii secundare. Aceștia au raportat niveluri ridicate de expresie a MDR1 la 50% dintre pacienții care primiseră chimioterapie anterioară. În schimb, doar 19% dintre pacienții netratați anterior au exprimat MDR1. S-au efectuat determinări seriale la patru cazuri și s-a observat o creștere a expresiei MDR1 la doi dintre cei patru.
Într-o serie de 36 de copii și 23 de adulți cu LAL, s-a observat o rată mai mare de recidivă și o supraviețuire globală scăzută în rândul cazurilor pozitive la P-glicoproteina în ambele grupuri de pacienți (G10). Analiza multivariată a demonstrat că aceste constatări au fost independente de vârstă, imunofenotip sau cariotip tumoral.
Michieli et al. (M16) au examinat expresia P-glicoproteinei în 59 de cazuri de ANLL și au constatat că aceasta a fost ridicată la pacienții cu recidivă în comparație cu momentul diagnosticului. Eșecul tratamentului de primă linie, care a inclus daunorubicina, a fost asociat cu o creștere progresivă a expresiei P-glicoproteinei. Într-un studiu mai amplu, Campos et al. (C2) au examinat 150 de pacienți cu ANLL nou diagnosticată și au raportat că leucemiile apărute în urma unor sindroame de mielodisplazie anterioare sau induse de terapie au fost frecvent pozitive prin imunohistochimie. Ei au definit un caz pozitiv ca fiind unul în care, > 20% din celulele leucemice au fost colorate de anticorpul monoclonal MRK16. S-a raportat că răspunsurile la chimioterapie au fost semnificativ mai mici la acei pacienți ale căror tumori au fost pozitive la glicoproteina P (32% rată de răspuns complet) decât la cei care au fost negativi (81% rată de răspuns complet). A existat, de asemenea, o asociere între expresia P-glicoproteinei și expresia CD34+. Aceștia au concluzionat că P-glicoproteina este un indicator prognostic important în ANLL.
Tsuruo et al. (T15) au constatat că 50% dintre pacienții cu LMC în criză blastică au exprimat niveluri crescute atât ale P-glicoproteinei P, cât și ale nivelului de ARN MDR1. Kuwazuru et al. (K17) au raportat, de asemenea, niveluri crescute la pacienții cu LMC în criză blastică. Aceștia au observat că nivelurile au crescut în momentul recidivei și că acei pacienți ale căror tumori erau pozitive rareori au răspuns la chimioterapie.
Studiind leucemia limfocitară cronică (LLC), Holmes et al. (H13) au găsit o expresie crescută a MDR1 la 18 din 34 de pacienți, inclusiv la 14 care primiseră chimioterapie anterioară. Analiza secvențială a câtorva dintre acești pacienți a sugerat că nivelul de expresie a crescut ca răspuns la chimioterapie și a scăzut la nivelurile bazale atunci când terapia a fost întreruptă. Ludescher et al. (L9) au examinat atât expresia cât și funcția MDR1 într-o serie de pacienți cu LLC. Aceștia au studiat 42 de pacienți consecutivi, dintre care 23 au primit chimioterapie anterioară, prin citometrie în flux, folosind rodamina-123 pentru a evalua funcția P-glicoproteinei. Optzeci și unu la sută dintre pacienți au prezentat o scădere accentuată a acumulării de rodamină. Deși această scădere a fost independentă de statutul tratamentului anterior, pacienții care au primit anterior chimioterapie care a inclus cel puțin un medicament asociat cu fenotipul MDR au avut un procent mai mare de celule rodamină-negative. Expresia genei MDR1 a fost evaluată prin analiza PCR și s-a dovedit a fi ridicată în 25 din 26 de cazuri examinate. Expresia MDR1 a fost semnificativ corelată cu efluxul de rodamină și nici nu a fost corelată cu stadiul bolii, numărul de limfocite sau durata bolii.
Sindroamele mielodisplazice sunt caracterizate de o rezistență relativă la chimioterapie (G1). Mai multe grupuri au demonstrat acum o expresie crescută a MDR1/P-glicoproteinei în mielodisplazie (H12, L6, S23). List et al. (L6) au raportat o asociere semnificativă între expresia P-glicoproteinei și expresia CD34+, o constatare care a fost confirmată de alții (S23). Celulele CD34+ reprezintă un fenotip de celule stem imature și pot prevesti un risc mai mare de transformare leucemică (S23).
Mielomul multiplu se caracterizează printr-o rată inițială ridicată de răspuns la chimioterapie și prin eventuala apariție a rezistenței dobândite la medicamente (D4). În cele din urmă, acest lucru face ca această boală să devină incurabilă (K18). Mai multe studii clinice au stabilit că P-glicoproteina P este exprimată la pacienții cu mielom cu dovezi clinice de rezistență la medicamente (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) au demonstrat o corelație puternică la pacienții cu mielom multiplu între expresia P-glicoproteinei P și chimioterapia anterioară cu vincristină sau doxorubicină. Aceștia au studiat o serie de 106 eșantioane consecutive de măduvă osoasă de la 104 pacienți cu mielom. Pacienții cu mielom fără chimioterapie anterioară au avut o incidență scăzută a expresiei P-glicoproteinei (6%), în timp ce cei care au primit chimioterapie au avut o incidență semnificativ mai mare a pozitivității P-glicoproteinei (43%). Când doza totală de vincristină a depășit 20 mg, expresia a crescut la 50%, iar când doxorubicina a depășit 340 mg, expresia P-glicoproteinei a fost observată la 83%. Atunci când pacienții au primit atât doze mari de vincristină, cât și de doxorubicină, incidența expresiei P-glicoproteinei a fost de 100%. Durata bolii nu a fost o variabilă semnificativă și nici P-glicoproteina nu s-a corelat cu factorii imunofenotipici sau cu alți factori clinici.
În rândul limfoamelor, nivelurile detectabile ale P-glicoproteinei P sunt rare (2%) la pacienții netratați și frecvente (64%) la cei cu boală clinic rezistentă la medicamente (M20). Aceste constatări sunt în concordanță cu ratele ridicate de răspuns ale limfoamelor la chimioterapia inițială (75-95%, în funcție de stadiul bolii) și cu rata de răspuns substanțial mai mică în cazul bolii recurente. Mai multe rapoarte indică faptul că prezența P-glicoproteinei P în limfoamele maligne este asociată cu un răspuns slab la terapie (D5, N2, P4). Date clinice recente sugerează că pacienții cu limfom P-glicoproteină pozitivă beneficiază de o terapie suplimentară alternativă cu chimiosensibilizatori (de exemplu, verapamil, chinină și ciclosporină A), care se pot lega competitiv de P-glicoproteina P și pot inversa efectul de pompă de eflux (M20). În special, dintre cei 18 pacienți cu limfom refractar la medicamente, 72% au răspuns la chimioterapia standard la care s-au adăugat chimiosensibilizatori ai P-glicoproteinei, ceea ce sugerează un beneficiu pentru această terapie alternativă la pacienții cu limfom atent selecționați, cu dovezi clinice de rezistență la mai multe medicamente și cu P-glicoproteină detectabilă (M20). Acest lucru sugerează că P-glicoproteina P este un obiect important al testului imunofenotipic clinic în rândul pacienților cu limfom.
Acum, este bine stabilit faptul că, deși nu sunt detectabile în toate cazurile, celulele MDR sunt detectabile clinic în multe tipuri diferite de cancere umane și se pot dovedi a fi un factor prognostic important.
.