7.2.2 Hematologische tumoren
Mdrl en MDR1 mRNA niveaus zijn gemeten in hematopoietische dyscrasieën door verschillende groepen (H12, 16). In één vroege studie werd P-glycoproteïne gedetecteerd in twee gevallen van refractaire acute niet-lymfoblastische leukemie (ANLL), met behulp van een immunocytochemische assay (M1). In deze studie werd opgemerkt dat het percentage perifere bloedcellen dat gekleurd was met anti-P-glycoproteïne antilichamen toenam naarmate de behandeling vorderde. In een andere studie waarbij een MDR1-genprobe werd gebruikt, werd een verhoogde MDR1-mRNA-expressie gevonden bij één van de 10 patiënten met acute lymfoblastische leukemie (F9). Ito et al. (16) gebruikten immunocytochemie en zuidelijke en noordelijke hybridisatieanalyses in een studie van 19 gevallen van acute leukemie bij volwassenen. Zij ontdekten dat P-glycoproteïne-expressie en MDR1-genamplificatie niet vaak voorkwamen in leukemische cellen zowel bij de eerste presentatie als bij terugval, en concludeerden aldus dat klassieke multidrug-resistentie niet kan verklaren waarom de meeste volwassen patiënten met acute leukemie weigeren anti-leukemische geneesmiddelen te nemen. Anderen hebben echter aanwijzingen gevonden voor een verhoogde expressie.
Holmes et al. (H12) screenden perifeer bloed of beenmerg van patiënten met myelodysplastische syndromen en acute myeloblastische leukemie en vonden verhoogd MDR1 mRNA bij 18 van 40 patiënten. Lage expressie van het MDR1-gen kan in grotere percentages leukemiepatiënten worden aangetoond door PCR-analyse (R1O).
In 63 patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML), vonden Pirker et al. (P6) dat 71% positief was voor MDR1-genexpressie. Deze patiënten hadden een complete respons van 53%, significant lager dan de 89% respons die werd waargenomen in de MDR1-negatieve groep. Eenenzeventig procent van de patiënten in de positieve groep overleed tijdens de observatieperiode van 14 maanden, terwijl slechts 22% van de negatieve groep overleed. Zowel de ziektevrije overleving als de algehele overleving waren significant hoger voor de negatieve groep.
Adulte acute lymfocytaire leukemie (ALL), volwassen niet-lymfocytaire leukemie (ANLL), non-Hodgkin lymfoom, en chronische myeloïde leukemie (CML) in blast crisis bleken af en toe hoge of intermediaire niveaus van MDR1 mRNA expressie te hebben (G13).
Marie et al. (M5) bestudeerden een serie van 41 volwassen patiënten met acute leukemieën, waaronder vijf gevallen van ALL, 23 gevallen van AML, en 13 secundaire leukemieën. Zij rapporteerden hoge niveaus van MDR1 expressie bij 50% van de patiënten die voorafgaande chemotherapie hadden gekregen. Daarentegen kwam MDR1 slechts bij 19% van de onbehandelde patiënten tot expressie. Seriële bepalingen werden uitgevoerd op vier gevallen en een toename van MDR1 expressie werd waargenomen in twee van de vier.
In een serie van 36 kinderen en 23 volwassenen met ALL, was er een hoger recidiefpercentage en een verminderde algehele overleving onder P-glycoproteïne-positieve gevallen in beide patiëntengroepen (G10). Multivariate analyse toonde aan dat deze bevindingen onafhankelijk waren van leeftijd, immunofenotype, of tumorkaryotype.
Michieli et al. (M16) onderzochten P-glycoproteïne expressie in 59 gevallen van ANLL en ontdekten dat deze verhoogd was bij patiënten met recidief vergeleken met het moment van diagnose. Het falen van eerstelijnstherapie, waaronder daunorubicine, was geassocieerd met een progressieve toename van P-glycoproteïne-expressie. In een grotere studie onderzochten Campos et al. (C2) 150 patiënten met nieuw gediagnosticeerde ANLL en meldden dat leukemieën die voortkwamen uit eerdere myelodysplasiesyndromen of door therapie geïnduceerd waren, vaak positief waren door immunohistochemie. Zij definieerden een positief geval als een geval waarin > 20% van de leukemiecellen gekleurd waren met monoklonaal antilichaam MRK16. Er werd gemeld dat de respons op chemotherapie significant lager was bij patiënten van wie de tumoren P-glycoproteïne positief waren (32% complete respons) dan bij patiënten die negatief waren (81% complete respons). Er was ook een verband tussen P-glycoproteïne-expressie en CD34+-expressie. Zij concludeerden dat P-glycoproteïne een belangrijke prognostische indicator is in ANLL.
Tsuruo et al. (T15) vonden dat 50% van de patiënten met CML in blast crisis verhoogde niveaus van zowel P-glycoproteïne als MDR1 RNA tot expressie brachten. Kuwazuru et al. (K17) rapporteerden ook verhoogde niveaus bij CML-patiënten in blast-crisis. Zij stelden vast dat de niveaus toenamen op het moment van recidief en dat de patiënten bij wie de tumoren positief waren zelden reageerden op chemotherapie.
Studie van chronische lymfocytaire leukemie (CLL), Holmes et al. (H13) vonden verhoogde MDR1 expressie bij 18 van 34 patiënten, waaronder 14 die voorafgaande chemotherapie hadden gekregen. Sequentiële analyse van verschillende van deze patiënten suggereerde dat het expressieniveau toenam in reactie op chemotherapie en afnam tot basale niveaus wanneer de therapie werd gestopt. Ludescher et al. (L9) onderzochten zowel de expressie als de functie van MDR1 in een reeks CLL-patiënten. Zij onderzochten 42 opeenvolgende patiënten, van wie er 23 voorafgaande chemotherapie hadden gekregen, met behulp van flowcytometrie, waarbij rhodamine-123 werd gebruikt om de P-glycoproteïne functie te beoordelen. Eenentachtig procent van de patiënten vertoonde een duidelijke afname van de rhodamine-accumulatie. Hoewel deze afname onafhankelijk was van de eerdere behandelingsstatus, hadden patiënten die eerder chemotherapie hadden gekregen die ten minste één geneesmiddel bevatte dat in verband wordt gebracht met het MDR-fenotype, een hoger percentage rhodamine-negatieve cellen. MDR1 genexpressie werd beoordeeld door PCR analyse en bleek verhoogd te zijn in 25 van de 26 onderzochte gevallen. Expressie van MDR1 was significant gecorreleerd met rhodamine efflux en geen van beide was gecorreleerd met het ziektestadium, het aantal lymfocyten, of de duur van de ziekte.
Myelodysplastische syndromen worden gekenmerkt door een relatieve resistentie tegen chemotherapie (G1). Verschillende groepen hebben nu verhoogde MDR1/P-glycoproteïne expressie aangetoond in myelodysplasie (H12, L6, S23). List et al. (L6) rapporteerden een significant verband tussen P-glycoproteïne-expressie en CD34+-expressie, een bevinding die door anderen werd bevestigd (S23). CD34+ cellen vertegenwoordigen een onrijp stamcel fenotype en kunnen een hoger risico van leukemische transformatie inhouden (S23).
Multipel myeloom wordt gekenmerkt door een hoge aanvankelijke respons op chemotherapie en het uiteindelijke ontstaan van verworven resistentie tegen geneesmiddelen (D4). Uiteindelijk maakt dit deze ziekte ongeneeslijk (K18). Verschillende klinische studies hebben vastgesteld dat P-glycoproteïne tot expressie komt bij myeloompatiënten met klinische aanwijzingen voor resistentie tegen geneesmiddelen (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) hebben bij multipel myeloompatiënten een sterke correlatie aangetoond tussen P-glycoproteïne-expressie en voorafgaande chemotherapie met vincristine of doxorubicine. Zij bestudeerden een serie van 106 opeenvolgende beenmergmonsters van 104 myeloompatiënten. Myeloompatiënten zonder voorafgaande chemotherapie hadden een lage incidentie van P-glycoproteïne-expressie (6%), terwijl degenen die chemotherapie kregen een significant hogere incidentie van P-glycoproteïne-positiviteit hadden (43%). Wanneer de totale dosis vincristine de 20 mg overschreed, steeg de expressie tot 50%, en wanneer doxorubicine de 340 mg overschreed, werd P-glycoproteïne expressie waargenomen in 83%. Wanneer patiënten zowel hoge doseringen vincristine als doxorubicine kregen, was de incidentie van P-glycoproteïne expressie 100%. De ziekteduur was geen significante variabele, noch correleerde P-glycoproteïne met immunofenotypische of andere klinische factoren.
Onder lymfomen zijn detecteerbare niveaus van P-glycoproteïne ongewoon (2%) bij onbehandelde patiënten en frequent (64%) bij degenen met klinisch resistente ziekte (M20). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de hoge respons van lymfomen op initiële chemotherapie (75-95%, afhankelijk van het ziektestadium) en de aanzienlijk lagere respons bij recidiverende ziekte. Verschillende rapporten wijzen erop dat de aanwezigheid van P-glycoproteïne in maligne lymfomen geassocieerd is met een slechte respons op therapie (D5, N2, P4). Recente klinische gegevens suggereren dat P-glycoproteïne-positieve lymfomen baat hebben bij een alternatieve aanvullende therapie met chemosensibilisatoren (bijv. verapamil, kinine en cyclosporine A), die P-glycoproteïne competitief kunnen binden en het effluxpompeffect kunnen omkeren (M20). Met name bij 18 patiënten met therapieresistent lymfoom reageerde 72% op standaardchemotherapie plus de toegevoegde P-glycoproteïne chemosensibilisatoren, wat wijst op een voordeel voor deze alternatieve therapie bij zorgvuldig geselecteerde lymfoompatiënten met klinisch bewijs van multidrugresistentie en detecteerbaar P-glycoproteïne (M20). Dit suggereert dat P-glycoproteïne een belangrijk object is van klinische immunofenotypische assay bij lymfoompatiënten.
Hiermee staat nu vast dat, hoewel niet in alle gevallen aantoonbaar, MDR-cellen klinisch aantoonbaar zijn bij veel verschillende humane kankers en een belangrijke prognostische factor kunnen blijken te zijn.