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ÜBERSICHT

Die Lipidsenker werden zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Dyslipidämien eingesetzt. Diese Mittel gehören zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten in den Vereinigten Staaten. Sie werden in der Regel über einen längeren Zeitraum und häufig in Kombination eingesetzt. Die Hauptwirkung der Lipidsenker besteht in der Senkung des Serumcholesterinspiegels von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), von denen angenommen wird, dass sie Atherosklerose und ihre Komplikationen, akute Myokardinfarkte, zerebrovaskuläre ischämische Schlaganfälle und periphere Gefäßerkrankungen begünstigen. Einige dieser Wirkstoffe senken auch den Triglyceridspiegel, andere können den Spiegel des High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins erhöhen, das vermutlich vor Atherosklerose schützt. Die Medikamente gegen Dyslipidämie können in fünf Kategorien eingeteilt werden: Fibrate, Gallensäureharze, Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer (zusammen als Statine bekannt), Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Hemmer und verschiedene Wirkstoffe.

Die Gallensäureharze oder -sequestranten sind die ältesten und sichersten Lipidsenker, aber sie sind weniger wirksam als andere heute verfügbare Klassen und werden nicht immer gut vertragen. Die Gallensäuresequestratoren sind stark positiv geladen und binden sich an die negativ geladenen Gallensäuren im Darm, hemmen deren lipidsolubilisierende Aktivität und verringern so die Cholesterinaufnahme. Sie hemmen auch die Rückresorption von Gallensäuren (deren Absorption in der Regel 95 % beträgt) und bewirken so eine Verkleinerung des Gallensäurepools, was zu einer erhöhten Gallensäuresynthese führt, die mit der Cholesterinsynthese in der Leber konkurriert; dies kann ebenfalls zu einer Senkung des Cholesterinspiegels beitragen. In den Vereinigten Staaten sind drei Gallensäure-Sequestrierungsmittel erhältlich: Cholestyramin (Questran: 1973), Colestipol (Colestid: 1977) und Colesevelam (Welchol: 2000). Diese Mittel werden auch zur Behandlung von Pruritus eingesetzt, da sie die „Pruritogene“, die sich bei cholestatischen Formen der Lebererkrankung ansammeln, verringern. Die Gallensäureharze werden nicht resorbiert und sind nicht mit klinisch sichtbaren Leberschäden in Verbindung gebracht worden. Dennoch wurde festgestellt, dass einige Gallensäureharze leichte Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen verursachen, in der Regel innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Therapie und ohne Symptome oder Erhöhungen des Serumbilirubins oder der alkalischen Phosphatase. Diese Erhöhungen der Serumenzyme wurden am häufigsten nach einer Therapie mit Cholestyramin beschrieben.

Fibrate sind Fibrinsäurederivate und werden zur Senkung der Plasmalipide und insbesondere der Triglyceridwerte eingesetzt. Ihr Wirkmechanismus beruht vermutlich auf der Aktivierung der hepatischen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs), die die Gentranskription der an der Lipidsynthese und -sekretion beteiligten Enzyme regulieren. Drei Fibrate sind in den Vereinigten Staaten erhältlich und werden dort verwendet: Gemfibrozil (Lopid: 1981), Fenofibrat (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) und Clofibrat (Abitrate, Atromid-S: 2002 zurückgezogen). Alle drei wurden mit leichten bis mäßigen Erhöhungen der Serumaminotransferase während der Therapie in Verbindung gebracht, die in der Regel vorübergehend und asymptomatisch sind und sich auch bei Fortsetzung der Behandlung wieder zurückbilden können. Clofibrat wurde wegen seiner Nebenwirkungen und seiner mangelnden Langzeitwirkung bei der Senkung der kardiovaskulären Mortalität aus dem Verkehr gezogen. Gemfibrozil und Fenofibrat werden weiterhin in großem Umfang eingesetzt. Fenofibrat wurde am überzeugendsten mit Fällen klinisch sichtbarer Leberschäden in Verbindung gebracht, die schwerwiegend und lang anhaltend sein und zu chronischen Lebererkrankungen und Zirrhose führen können.

Die Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer (Statine) sind die wirksamsten, am besten verträglichen und am häufigsten verwendeten Cholesterinsenker und gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten in den Vereinigten Staaten. Die HMG-CoA-Reduktase ist der geschwindigkeitsbeschränkende Schritt bei der Cholesterinsynthese in der Leber, und die Hemmung ihrer Aktivität führt zu einem deutlichen Rückgang des Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegels. Die Statine haben auch geringe Auswirkungen auf den Triglycerid- oder HDL-Spiegel. In den Vereinigten Staaten sind sieben Statine erhältlich: Lovastatin (Mevacor: 1987), Pravastatin (Pravachol: 1991), Simvastatin (Zocor: 1991), Fluvastatin (Lescol: 1993), Atorvastatin (Lipitor: 1996), Rosuvastatin (Crestor: 2003) und Pitavastatin (Levalo: 2009). Alle Statine wurden mit leichten bis mäßigen Erhöhungen der Serumaminotransferasen während der Therapie in Verbindung gebracht, die in der Regel vorübergehend und asymptomatisch sind und sich auch bei Fortsetzung der Behandlung zurückbilden können. Alle wurden auch mit seltenen Fällen von klinisch sichtbaren akuten Leberschäden in Verbindung gebracht.

Protein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Wirkstoffen zur Behandlung von Hypercholesterinämie, die erstmals 2015 eingeführt wurden. PCSK9 ist eine zirkulierende Serinprotease, die die Aktivität des LDL-Cholesterinrezeptors in der Leber vermindert. Die Blockierung dieses Rezeptors durch zirkulierendes PCSK9 führt zu einer Verringerung der Aufnahme von LDL-Cholesterinpartikeln und damit zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins im Blut. Die Hemmung der Aktivität dieses Proteins sollte daher eine Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins bewirken. Zwei humane monoklonale Antikörper gegen PCSK9 wurden entwickelt und 2015 in den Vereinigten Staaten zugelassen: Alirocumab (Praluent) und Evolocumab (Repatha). Die Behandlung mit diesen monoklonalen Antikörpern senkt das LDL-Cholesterin nachweislich um 50 % oder mehr bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (Homozygoten und Heterozygoten) sowie bei Patienten, die resistent gegen oder intolerant gegenüber Standard-Lipidsenkern wie Statinen sind. Die monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörper werden in der Regel alle 2 oder 4 Wochen subkutan verabreicht. Ursprünglich war ihr Einsatz auf Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie beschränkt, die mit Statinen nicht zufriedenstellend kontrolliert werden konnte. In jüngster Zeit hat sich jedoch gezeigt, dass sie die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen verringern, und ihre Anwendung wird sich in Zukunft wahrscheinlich ausweiten. Keines der monoklonalen Anti-PCSK9-Mittel wurde mit klinisch sichtbaren Leberschäden in Verbindung gebracht.

Zu den verschiedenen Medikamenten, die bei Hypercholesterinämie oder Dyslipidämie eingesetzt werden, gehören Niacin, Omega-3-Fettsäuren, Ezetimib, Mipomersen und Lomitapid. Niacin ist ein wasserlösliches B-Vitamin (Vitamin B3, Nikotinsäure), das jedoch bei der Behandlung von Dyslipidämie in Dosen verabreicht wird, die weit über den Mindestbedarf für ein Vitamin hinausgehen. Niacin wirkt, indem es die Trigylceridsynthese durch Hemmung der Synthese und Veresterung freier Fettsäuren reduziert. Niacin wirkt sich günstig auf alle Aspekte der Dyslipidämie aus und ist das wirksamste verfügbare Mittel zur Erhöhung des HLD-Cholesterinspiegels. Niacin ist in mehreren generischen Formen und in Kombination mit verschiedenen Statinen (Lovastatin: Advicor und Simvastatin: Simcor) erhältlich. Hohe Niacin-Dosen werden mit einer hohen Rate an akuten Leberschäden in Verbindung gebracht, insbesondere wenn sie in Form von langsam freisetzenden Formen eingenommen werden.

Omega-3-Fettsäuren sind essentielle mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die mehrere Funktionen für den normalen Stoffwechsel und die Gesundheit haben. Viele Formulierungen von Omega-3-Fettsäuren, die gemeinhin als „Fischöl“ bezeichnet werden, sind als Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung der allgemeinen Gesundheit rezeptfrei erhältlich. Hohe Dosen von Omega-3-Fettsäuren können den Serumtriglyceridspiegel senken, und es wurden mehrere Formulierungen als verschreibungspflichtige Medikamente zur Therapie schwerer Hypertriglyceridämie entwickelt, darunter Omega-3-Säureethylester (Lovaza 2004), Icosapent-Ethyl (Vascepa, 2012) und Omega-3-Carbonsäuren (Epanova, 2014). Diese Wirkstoffe wurden gelegentlich mit vorübergehenden und leichten Erhöhungen der Serumenzyme während der Behandlung in Verbindung gebracht, jedoch nicht mit Fällen klinisch sichtbarer Leberschäden.

Ezetimib (Zetia: 1999) ist ein Lipidsenker, der durch Hemmung der Cholesterinabsorption über die Bindung an das als Neiman-Pick-C1-ähnliches Protein 1 bekannte Darmprotein wirkt, dem wichtigsten Cholesterintransportprotein im Darm. Auf die Hemmung der Cholesterinabsorption folgt in der Regel ein Anstieg der hepatischen Cholesterinsynthese, der durch HMG-CoA-Reduktasehemmer blockiert werden kann. Aus diesen Gründen wird Ezetimib in der Regel in Verbindung mit Statinen und häufig in Fixkombinationen (Vytorin) eingesetzt. Ezetimib wurde mit einer geringen Rate an leichten bis mäßigen Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen während der Therapie und seltenen Fällen von klinisch sichtbaren akuten Leberschäden in Verbindung gebracht.

Zwei neue Wirkstoffe wurden 2013 für die Therapie der homozygoten familiären Hypercholesterinämie verfügbar, einer seltenen, aber schweren angeborenen Stoffwechselstörung, die durch hohe Werte von Lipoprotein niedriger Dichte und das Auftreten von Komplikationen der Atherosklerose in der Kindheit gekennzeichnet ist. Mipomersen (Kynamro) ist ein Antisense-Oligonukleotid, das an die mRNA bindet, die für Apolipoprotein B kodiert. Lomitapid (Juxtapid) ist ein Inhibitor des mikrosomalen Triglyzerid-Transportproteins, der die Produktion von Apolipoprotein B enthaltenden Lipoproteinen in Leber und Darm blockiert. Beide Wirkstoffe können den Serumcholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie um 25 % bis 30 % senken; beide sind jedoch hepatotoxisch, so dass ihre Anwendung eingeschränkt ist. Sowohl Mipomersen als auch Lomitapid können eine Erhöhung der Serumaminotransferasen und eine Lebersteatose verursachen und somit eine nichtalkoholische Fettleber hervorrufen oder verschlimmern.

Die folgenden Medikamente gegen Dyslipidämie und Hypercholesterinämie werden in LiverTox einzeln besprochen:

• Monoklonale Antikörper, Anti-PCSK9
• Sonstiges

  • Mipomersen