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OVERVIEW

Les agents hypolipémiants sont utilisés pour traiter l’hypercholestérolémie et les dyslipidémies. Ces agents font partie des médicaments les plus fréquemment utilisés aux États-Unis. Ils sont généralement utilisés à long terme et souvent en association. Les principaux effets des hypolipidémiants résident dans la réduction du taux de cholestérol sérique des lipoprotéines de basse densité (LDL), que l’on croit prédisposer à l’athérosclérose et à ses complications, à l’infarctus aigu du myocarde, à l’accident vasculaire cérébral ischémique et aux maladies vasculaires périphériques. Certains de ces agents abaissent également les taux de triglycérides et d’autres peuvent augmenter les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) qui sont considérés comme protecteurs contre l’athérosclérose. Les médicaments contre la dyslipidémie peuvent être regroupés en cinq catégories : les fibrates, les résines d’acide biliaire, les inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl co-enzyme A (HMG-CoA) réductase (connus collectivement sous le nom de statines), les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et divers agents.

Les résines ou séquestrants d’acides biliaires sont les agents hypolipidémiants les plus anciens et les plus sûrs, mais ils sont moins puissants que les autres classes maintenant disponibles et ne sont pas toujours bien tolérés. Les séquestrants des acides biliaires sont fortement chargés positivement et se lient aux acides biliaires chargés négativement dans l’intestin, inhibant leur activité de solubilisation des lipides et réduisant ainsi l’absorption du cholestérol. Ils inhibent également la réabsorption des acides biliaires (dont l’absorption est généralement de 95 %) et provoquent ainsi une contraction du pool d’acides biliaires, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse des acides biliaires qui entre en compétition avec la synthèse du cholestérol dans le foie ; ceci peut également contribuer à une baisse du cholestérol. Trois séquestrants des acides biliaires sont disponibles aux Etats-Unis : la cholestyramine (Questran : 1973), le colestipol (Colestid : 1977) et le colesevelam (Welchol : 2000). Ces agents sont également utilisés dans le traitement du prurit pour leur activité de diminution des « pruritogènes » qui s’accumulent dans les formes cholestatiques des maladies du foie. Les résines d’acide biliaire ne sont pas absorbées et n’ont pas été liées à des cas de lésions hépatiques cliniquement apparentes. Néanmoins, on a constaté que certaines résines d’acides biliaires provoquaient de légères élévations des aminotransférases sériques, généralement dans les premiers mois du début du traitement et sans symptômes ni élévation de la bilirubine ou des phosphatases alcalines sériques. Ces élévations des enzymes sériques ont été décrites le plus fréquemment après un traitement par la cholestyramine.

Les fibrates sont des agents dérivés de l’acide fibrique et sont utilisés pour diminuer les lipides plasmatiques et en particulier les taux de triglycérides. Leur mécanisme d’action passerait par l’activation des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) hépatiques, qui régulent la transcription génique des enzymes impliquées dans la synthèse et la sécrétion des lipides. Trois fibrates ont été disponibles et utilisés aux Etats-Unis : le gemfibrozil (Lopid : 1981), le fénofibrate (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde : 1993) et le clofibrate (Abitrate, Atromid-S : retiré en 2002). Ces trois médicaments ont été associés à des élévations légères à modérées des taux sériques d’aminotransférase pendant le traitement, qui sont généralement transitoires, asymptomatiques et peuvent se résorber même si le traitement est poursuivi. Le clofibrate a été retiré du marché en raison de ses effets secondaires et de l’absence d’effet à long terme sur la réduction de la mortalité cardiovasculaire. Le gemfibrozil et le fénofibrate sont toujours utilisés à grande échelle. Le fénofibrate a été lié de la manière la plus convaincante à des cas de lésions hépatiques cliniquement apparentes, qui peuvent être graves et prolongées et conduire à une maladie hépatique chronique et à une cirrhose.

Les inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl co-enzyme A (HMG-CoA) réductase (statines) sont les agents hypocholestérolémiants les plus puissants, les mieux tolérés et les plus utilisés et représentent certains des médicaments les plus prescrits aux États-Unis. L’HMG-CoA réductase est l’étape limitant la vitesse de synthèse du cholestérol par le foie et l’inhibition de son activité entraîne une diminution significative des taux de cholestérol total et LDL. Les statines ont également des effets mineurs sur les taux de triglycérides ou de HDL. Sept statines sont disponibles aux Etats-Unis : lovastatine (Mevacor : 1987), pravastatine (Pravachol : 1991), simvastatine (Zocor : 1991), fluvastatine (Lescol : 1993), atorvastatine (Lipitor : 1996), rosuvastatine (Crestor : 2003) et pitavastatine (Levalo : 2009). Toutes les statines ont été associées à des élévations légères à modérées des aminotransférases sériques pendant le traitement, qui sont généralement transitoires, asymptomatiques et peuvent se résorber même si le traitement est poursuivi. Toutes ont également été associées à de rares cas de lésions hépatiques aiguës cliniquement apparentes.

Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) sont une nouvelle classe d’agents pour traiter l’hypercholestérolémie, qui ont été introduits pour la première fois en 2015. Le PCSK9 est une sérine-protéase circulante qui diminue l’activité du récepteur du cholestérol LDL dans le foie. Le blocage de ce récepteur par le PCSK9 circulant provoque une diminution de l’absorption des particules de cholestérol LDL, ce qui entraîne une augmentation du cholestérol LDL dans le sang. L’inhibition de l’activité de cette protéine devrait donc entraîner une diminution du cholestérol total et du LDL. Deux anticorps monoclonaux humains dirigés contre la PCSK9 ont été mis au point et leur utilisation a été autorisée aux États-Unis en 2015 : l’alirocumab (Praluent) et l’évolocumab (Repatha). Il a été démontré que le traitement par ces anticorps monoclonaux permettait de diminuer le cholestérol LDL de 50 % ou plus chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (homozygotes et hétérozygotes) ainsi que chez les patients qui sont résistants ou intolérants aux médicaments hypolipémiants standard, tels que les statines. Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont généralement administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines. Au départ, leur utilisation était limitée aux patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère qui ne pouvait être contrôlée de manière satisfaisante par les statines. Récemment, cependant, il a été démontré qu’ils diminuaient la fréquence des événements cardiovasculaires et leur utilisation devrait se développer à l’avenir. Aucun des agents anti-PCSK9 monoclonaux n’a été lié à des épisodes de lésions hépatiques cliniquement apparentes.

Les divers médicaments utilisés pour l’hypercholestérolémie ou la dyslipidémie comprennent la niacine, les acides gras oméga-3, l’ézétimibe, le mipomersen et le lomitapide. La niacine est une vitamine B hydrosoluble (vitamine B3, acide nicotinique), mais lorsqu’elle est utilisée pour traiter la dyslipidémie, elle est administrée à des doses bien supérieures aux besoins minimaux en tant que vitamine. La niacine agit en réduisant la synthèse des triglycérides par l’inhibition de la synthèse et de l’estérification des acides gras libres. La niacine affecte favorablement tous les aspects de la dyslipidémie et constitue l’agent le plus puissant disponible pour augmenter le taux de cholestérol HLD. La niacine est disponible sous plusieurs formes génériques et en association avec diverses statines (lovastatine : Advicor et simvastatine : Simcor). Des doses élevées de niacine sont associées à un taux élevé de lésions hépatiques aiguës, en particulier si elles sont prises sous forme de formes à libération lente.

Les acides gras oméga-3 sont des acides gras polyinsaturés essentiels qui ont plusieurs fonctions dans le métabolisme normal et la santé. Communément appelés « huile de poisson », de nombreuses formulations d’acides gras oméga-3 sont disponibles en vente libre sous forme de compléments alimentaires pour soutenir la santé générale. Des doses élevées d’acides gras oméga-3 peuvent réduire les taux de triglycérides sériques et plusieurs formulations ont été développées comme médicaments sur ordonnance pour le traitement de l’hypertriglycéridémie sévère, notamment les esters éthyliques d’acides oméga-3 (Lovaza 2004), l’icosapent éthyl (Vascepa, 2012) et les acides carboxyliques oméga-3 (Epanova, 2014). Ces agents ont parfois été associés à des élévations transitoires et légères des enzymes sériques pendant le traitement, mais n’ont pas été liés à des cas de lésions hépatiques cliniquement apparentes.

L’ézétimibe (Zetia : 1999) est un agent hypolipidémiant qui agit par inhibition de l’absorption du cholestérol, via la liaison à la protéine intestinale connue sous le nom de Neiman Pick C1 like protein 1, la principale protéine de transport du cholestérol dans l’intestin. L’inhibition de l’absorption du cholestérol est généralement suivie d’une augmentation de la synthèse hépatique du cholestérol, qui peut être bloquée par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Pour ces raisons, l’ézétimibe est généralement utilisé en association avec les statines et il est souvent utilisé en association fixe (Vytorin). L’ézétimibe a été lié à un faible taux d’élévations légères à modérées des aminotransférases sériques pendant le traitement et à de rares cas de lésions hépatiques aiguës cliniquement apparentes.

Deux nouveaux agents sont devenus disponibles en 2013 pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, une erreur innée du métabolisme rare mais grave, marquée par des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité et l’apparition pendant l’enfance de complications de l’athérosclérose. Le mipomersen (Kynamro) est un oligonucléotide antisens qui se lie à l’ARNm qui code pour l’apolipoprotéine B. Le lomitapide (Juxtapid) est un inhibiteur de la protéine microsomale de transport des triglycérides qui bloque la production de lipoprotéines contenant de l’apolipoprotéine B dans le foie et l’intestin. Les deux agents peuvent réduire les taux de cholestérol sérique de 25 à 30 % chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ; cependant, ils sont tous deux hépatotoxiques et leur utilisation est restreinte. Le mipomersen et le lomitapide peuvent tous deux provoquer une élévation des aminotransférases sériques et une stéatose hépatique et peuvent donc induire ou exacerber une stéatose hépatique non alcoolique.

Les médicaments suivants pour la dyslipidémie et l’hypercholestérolémie sont discutés individuellement dans LiverTox:

• Anticorps monoclonaux, anti-PCSK9
• Divers

  • Mipomersen

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