OVERVIEW
Los agentes hipolipemiantes se utilizan para tratar la hipercolesterolemia y las dislipidemias. Estos agentes son algunos de los medicamentos más utilizados en los Estados Unidos. Suelen utilizarse a largo plazo y a menudo en combinación. Los principales efectos de los fármacos hipolipemiantes son la reducción de los niveles séricos de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), que se cree que predisponen a la aterosclerosis y sus complicaciones, el infarto agudo de miocardio, el accidente cerebrovascular isquémico y la enfermedad vascular periférica. Algunos de estos agentes también reducen los niveles de triglicéridos y otros pueden elevar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que se cree que son protectores contra la aterosclerosis. Los medicamentos para la dislipidemia pueden agruparse en cinco categorías: fibratos, resinas de ácidos biliares, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (conocidos colectivamente como estatinas), inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y agentes diversos.
Las resinas o secuestradores de ácidos biliares son los agentes reductores de lípidos más antiguos y seguros, pero son menos potentes que otras clases ahora disponibles y no siempre son bien tolerados. Los secuestrantes de ácidos biliares tienen una carga muy positiva y se unen a los ácidos biliares con carga negativa en el intestino, inhibiendo su actividad solubilizadora de lípidos y reduciendo así la absorción de colesterol. También inhiben la reabsorción de los ácidos biliares (cuya absorción suele ser del 95%) y, por tanto, provocan una contracción de la reserva de ácidos biliares, lo que conduce a un aumento de la síntesis de ácidos biliares que compite con la síntesis de colesterol en el hígado; esto también puede contribuir a una disminución del colesterol. En Estados Unidos existen tres secuestradores de ácidos biliares: colestiramina (Questran: 1973), colestipol (Colestid: 1977) y colesevelam (Welchol: 2000). Estos agentes también se utilizan para la terapia del prurito por su actividad en la disminución de los «pruritógenos» que se acumulan en las formas colestásicas de la enfermedad hepática. Las resinas de ácidos biliares no se absorben y no se han relacionado con casos de lesiones hepáticas clínicamente aparentes. No obstante, se ha observado que algunas resinas de ácidos biliares provocan leves elevaciones de las aminotransferasas séricas, normalmente en los primeros meses de iniciar el tratamiento y sin síntomas ni elevaciones de la bilirrubina sérica o la fosfatasa alcalina. Estas elevaciones de las enzimas séricas se han descrito con mayor frecuencia tras el tratamiento con colestiramina.
Los fibratos son agentes derivados del ácido fíbrico y se utilizan para reducir los lípidos plasmáticos y en particular los niveles de triglicéridos. Se cree que su mecanismo de acción pasa por la activación de los receptores hepáticos activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que regulan la transcripción genética de las enzimas implicadas en la síntesis y secreción de lípidos. En los Estados Unidos existen y se utilizan tres fibratos: gemfibrozilo (Lopid: 1981), fenofibrato (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) y clofibrato (Abitrate, Atromid-S: retirado en 2002). Los tres se han asociado a elevaciones de leves a moderadas de las aminotransferasas séricas durante el tratamiento, que suelen ser transitorias, asintomáticas y pueden resolverse incluso con la continuación del tratamiento. El clofibrato ha sido retirado por sus efectos secundarios y la falta de efecto a largo plazo en la reducción de la mortalidad cardiovascular. El gemfibrozilo y el fenofibrato siguen utilizándose a gran escala. El fenofibrato se ha relacionado de forma muy convincente con casos de lesiones hepáticas clínicamente aparentes, que pueden ser graves y prolongadas y conducir a una enfermedad hepática crónica y a la cirrosis.
Los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas) son los agentes reductores del colesterol más potentes, mejor tolerados y más utilizados y representan algunos de los medicamentos más recetados en Estados Unidos. La HMG-CoA reductasa es el paso que limita la tasa de síntesis de colesterol en el hígado y la inhibición de su actividad provoca una disminución significativa de los niveles de colesterol total y LDL. Las estatinas también tienen efectos menores en los niveles de triglicéridos o HDL. En Estados Unidos hay siete estatinas disponibles: lovastatina (Mevacor: 1987), pravastatina (Pravachol: 1991), simvastatina (Zocor: 1991), fluvastatina (Lescol: 1993), atorvastatina (Lipitor: 1996), rosuvastatina (Crestor: 2003) y pitavastatina (Levalo: 2009). Todas las estatinas se han asociado a elevaciones de leves a moderadas de las aminotransferasas séricas durante el tratamiento, que suelen ser transitorias, asintomáticas y pueden resolverse incluso con la continuación del tratamiento. Todas ellas se han asociado también a raros casos de lesión hepática aguda clínicamente aparente.
Los inhibidores de la proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son una nueva clase de agentes para tratar la hipercolesterolemia, que se introdujeron por primera vez en 2015. La PCSK9 es una serina proteasa circulante que disminuye la actividad del receptor del colesterol LDL en el hígado. El bloqueo de este receptor por parte de la PCSK9 circulante provoca una disminución de la captación de las partículas de colesterol LDL, lo que da lugar a un aumento del colesterol LDL en la sangre. Por tanto, la inhibición de la actividad de esta proteína debería provocar una disminución del colesterol total y del colesterol LDL. En 2015 se desarrollaron y aprobaron en Estados Unidos dos anticuerpos monoclonales humanos contra la PCSK9: alirocumab (Praluent) y evolocumab (Repatha). Se ha demostrado que el tratamiento con estos anticuerpos monoclonales disminuye el colesterol LDL en un 50% o más en pacientes que padecen hipercolesterolemia familiar (homocigotos y heterocigotos), así como en pacientes resistentes o intolerantes a los medicamentos hipolipemiantes estándar, como las estatinas. Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 suelen administrarse por vía subcutánea cada 2 ó 4 semanas. Inicialmente, su uso se limitaba a pacientes con hipercolesterolemia grave que no podía controlarse satisfactoriamente con estatinas. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que disminuyen la frecuencia de los eventos cardiovasculares y es probable que su uso se amplíe en el futuro. Ninguno de los agentes monoclonales anti-PCSK9 se ha relacionado con episodios de lesión hepática clínicamente aparente.
Los medicamentos diversos utilizados para la hipercolesterolemia o dislipidemia incluyen la niacina, los ácidos grasos omega-3, la ezetimiba, el mipomersen y la lomitapida. La niacina es una vitamina B hidrosoluble (vitamina B3, ácido nicotínico), pero cuando se utiliza para tratar la dislipidemia, se administra en dosis muy superiores a las necesidades mínimas como vitamina. La niacina actúa reduciendo la síntesis de triglicéridos mediante la inhibición de la síntesis y esterificación de los ácidos grasos libres. La niacina afecta favorablemente a todos los aspectos de la dislipidemia y es el agente más potente disponible para aumentar los niveles de colesterol HLD. La niacina está disponible en múltiples formas genéricas y en combinación con varias estatinas (lovastatina: Advicor y simvastatina: Simcor). Las dosis elevadas de niacina se asocian a una alta tasa de lesiones hepáticas agudas, especialmente si se toman en formas de liberación lenta.
Los ácidos grasos omega-3 son ácidos grasos poliinsaturados esenciales que tienen varias funciones en el metabolismo normal y la salud. Comúnmente conocidos como «aceite de pescado», muchas fórmulas de ácidos grasos omega-3 están disponibles sin receta médica como suplementos nutricionales de apoyo a la salud general. Altas dosis de ácidos grasos omega-3 pueden reducir los niveles séricos de triglicéridos y se han desarrollado varias formulaciones como medicamentos de prescripción para la terapia de la hipertrigliceridemia severa, incluyendo ésteres etílicos de ácidos omega-3 (Lovaza 2004), icosapent etílico (Vascepa, 2012) y ácidos carboxílicos omega-3 (Epanova, 2014). Estos agentes se han asociado ocasionalmente con elevaciones transitorias y leves de las enzimas séricas durante el tratamiento, pero no se han relacionado con casos de lesión hepática clínicamente aparente.
Ezetimiba (Zetia: 1999) es un agente reductor de lípidos que actúa mediante la inhibición de la absorción de colesterol, a través de la unión a la proteína intestinal conocida como Neiman Pick C1 like protein 1, la principal proteína transportadora de colesterol en el intestino. La inhibición de la absorción de colesterol suele ir seguida de un aumento de la síntesis hepática de colesterol, que puede bloquearse con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por estas razones, la ezetimiba suele utilizarse junto con las estatinas y a menudo se emplea en combinaciones fijas (Vytorin). La ezetimiba se ha relacionado con una baja tasa de elevaciones leves a moderadas de las aminotransferasas séricas durante el tratamiento y con raros casos de lesión hepática aguda clínicamente aparente.
En 2013 se pusieron a disposición dos nuevos agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, un raro pero grave error congénito del metabolismo caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y por la aparición en la infancia de complicaciones de la aterosclerosis. El mipomersen (Kynamro) es un oligonucleótido antisentido que se une al ARNm que codifica la apolipoproteína B. La lomitapida (Juxtapid) es un inhibidor de la proteína microsomal de transporte de triglicéridos que bloquea la producción de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en el hígado y el intestino. Ambos agentes pueden reducir los niveles de colesterol sérico entre un 25% y un 30% en pacientes con hipercolesterolemia familiar; sin embargo, ambos son hepatotóxicos y su uso está restringido. Tanto el mipomersen como la lomitapida pueden causar elevaciones de las aminotransferasas séricas y esteatosis hepática, por lo que pueden inducir o exacerbar el hígado graso no alcohólico.
Los siguientes medicamentos para la dislipidemia y la hipercolesterolemia se discuten individualmente en LiverTox:
-
Anticuerpos monoclonales, anti-PCSK9
-
Varios
-
Mipomersen
-
.