OVERVIEW
Gli agenti di abbassamento dei lipidi sono usati per trattare l’ipercolesterolemia e le dislipidemie. Questi agenti sono alcuni dei farmaci più utilizzati negli Stati Uniti. Sono tipicamente usati a lungo termine e spesso in combinazione. Gli effetti principali dei farmaci per abbassare i lipidi sono nell’abbassamento dei livelli sierici di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) che si ritiene predispongano all’aterosclerosi e alle sue complicazioni, all’infarto miocardico acuto, all’ictus ischemico cerebrovascolare e alla malattia vascolare periferica. Alcuni di questi agenti abbassano anche i livelli di trigliceridi e altri possono aumentare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) che si crede siano protettivi contro l’aterosclerosi. I farmaci per la dislipidemia possono essere raggruppati in cinque categorie: fibrati, resine degli acidi biliari, inibitori della idrossimetilglutaril co-enzima A (HMG-CoA) reduttasi (noti collettivamente come statine), inibitori della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) e agenti vari.
Le resine o i sequestranti degli acidi biliari sono i più vecchi e sicuri agenti di riduzione dei lipidi, ma sono meno potenti di altre classi ora disponibili e non sono sempre ben tollerati. I sequestranti degli acidi biliari sono altamente caricati positivamente e si legano agli acidi biliari caricati negativamente nell’intestino, inibendo la loro attività di solubilizzazione dei lipidi e riducendo così l’assorbimento del colesterolo. Inibiscono anche il riassorbimento degli acidi biliari (il cui assorbimento è tipicamente del 95%) e quindi causano una contrazione del pool di acidi biliari, che porta ad un aumento della sintesi degli acidi biliari che compete con la sintesi del colesterolo nel fegato; questo può anche contribuire ad un abbassamento del colesterolo. Tre sequestranti degli acidi biliari sono disponibili negli Stati Uniti: colestiramina (Questran: 1973), colestipol (Colestid: 1977) e colesevelam (Welchol: 2000). Questi agenti sono anche usati per la terapia del prurito per la loro attività nell’abbassare i “pruritogeni” che si accumulano nelle forme colestatiche della malattia epatica. Le resine degli acidi biliari non vengono assorbite e non sono state collegate a casi di lesioni epatiche clinicamente evidenti. Tuttavia, alcune resine di acidi biliari sono state trovate per causare lievi aumenti di aminotransferasi nel siero, di solito entro i primi mesi di inizio della terapia e senza sintomi o aumenti di bilirubina o fosfatasi alcalina nel siero. Questi aumenti degli enzimi sierici sono stati descritti più frequentemente dopo la terapia con colestiramina.
I fibrati sono agenti derivati dell’acido fibrico e sono usati per abbassare i lipidi plasmatici e in particolare i livelli di trigliceridi. Si ritiene che il loro meccanismo d’azione sia tramite l’attivazione dei recettori epatici attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR), che regolano la trascrizione genica degli enzimi coinvolti nella sintesi e nella secrezione dei lipidi. Tre fibrati sono stati disponibili e utilizzati negli Stati Uniti: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrato (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993), e clofibrato (Abitrate, Atromid-S: ritirato 2002). Tutti e tre sono stati associati a lievi-moderati aumenti delle aminotransferasi sieriche durante la terapia che sono tipicamente transitori, asintomatici e possono risolversi anche con la continuazione. Il clofibrato è stato ritirato dall’uso a causa dei suoi effetti collaterali e della mancanza di effetti a lungo termine nella riduzione della mortalità cardiovascolare. Gemfibrozil e fenofibrato rimangono in uso su larga scala. Il fenofibrato è stato collegato in modo più convincente a casi di lesioni epatiche clinicamente evidenti, che possono essere gravi e prolungate e portare a malattia epatica cronica e cirrosi.
Gli inibitori dell’idrossimetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi (statine) sono gli agenti ipocolesterolemizzanti più potenti, meglio tollerati e più ampiamente utilizzati e rappresentano alcuni dei farmaci più comunemente prescritti negli Stati Uniti. La HMG-CoA reduttasi è il passo limitante nella sintesi del colesterolo da parte del fegato e l’inibizione della sua attività causa una significativa diminuzione dei livelli di colesterolo totale e LDL. Le statine hanno anche effetti minori sui livelli di trigliceridi o HDL. Negli Stati Uniti sono disponibili sette statine: lovastatina (Mevacor: 1987), pravastatina (Pravachol: 1991), simvastatina (Zocor: 1991), fluvastatina (Lescol: 1993), atorvastatina (Lipitor: 1996), rosuvastatina (Crestor: 2003) e pitavastatina (Levalo: 2009). Tutte le statine sono state associate a lievi-moderati aumenti delle aminotransferasi sieriche durante la terapia che sono tipicamente transitori, asintomatici e possono risolversi anche con la continuazione. Tutti sono stati anche associati a rari casi di lesioni epatiche acute clinicamente evidenti.
Gli inibitori della protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) sono una nuova classe di agenti per il trattamento dell’ipercolesterolemia, che sono stati introdotti nel 2015. PCSK9 è una serina proteasi circolante che diminuisce l’attività del recettore del colesterolo LDL nel fegato. Il blocco di questo recettore da parte di PCSK9 circolante causa una diminuzione dell’assorbimento delle particelle di colesterolo LDL, con conseguente aumento del colesterolo LDL nel sangue. L’inibizione dell’attività di questa proteina dovrebbe quindi causare una diminuzione del colesterolo totale e LDL. Due anticorpi monoclonali umani contro PCSK9 sono stati sviluppati e approvati per l’uso negli Stati Uniti nel 2015: alirocumab (Praluent) ed evolocumab (Repatha). Il trattamento con questi anticorpi monoclonali ha dimostrato di diminuire il colesterolo LDL del 50% o più nei pazienti che hanno ipercolesterolemia familiare (omozigoti ed eterozigoti) così come nei pazienti che sono resistenti o intolleranti ai farmaci standard di abbassamento dei lipidi, come le statine. Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 sono in genere somministrati per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane. Inizialmente, il loro uso era limitato ai pazienti con ipercolesterolemia grave che non poteva essere controllata in modo soddisfacente con le statine. Recentemente, tuttavia, hanno dimostrato di diminuire la frequenza degli eventi cardiovascolari e il loro uso è destinato ad espandersi in futuro. Nessuno degli agenti monoclonali anti-PCSK9 è stato collegato a episodi di lesioni epatiche clinicamente evidenti.
I farmaci vari utilizzati per l’ipercolesterolemia o dislipidemia includono niacina, acidi grassi omega-3, ezetimibe, mipomersen e lomitapide. La niacina è una vitamina B solubile in acqua (vitamina B3, acido nicotinico), ma quando viene usata per trattare la dislipidemia, viene data in dosi di gran lunga superiori ai requisiti minimi come vitamina. La niacina agisce riducendo la sintesi dei trigliceridi attraverso l’inibizione della sintesi e dell’esterificazione degli acidi grassi liberi. La niacina influenza favorevolmente tutti gli aspetti della dislipidemia ed è l’agente più potente disponibile per aumentare i livelli di colesterolo HLD. La niacina è disponibile in diverse forme generiche e come combinazione con varie statine (lovastatina: Advicor e simvastatina: Simcor). Dosi elevate di niacina sono associate a un alto tasso di lesioni epatiche acute, soprattutto se assunte in forme a lento rilascio.
Gli acidi grassi Omega-3 sono acidi grassi polinsaturi essenziali che hanno diverse funzioni nel normale metabolismo e nella salute. Comunemente chiamato “olio di pesce”, molte formulazioni di acidi grassi omega-3 sono disponibili da banco come integratori alimentari a sostegno della salute generale. Dosi elevate di acidi grassi omega-3 possono abbassare i livelli sierici di trigliceridi e diverse formulazioni sono state sviluppate come farmaci da prescrizione per la terapia dell’ipertrigliceridemia grave, compresi gli esteri etilici dell’acido omega-3 (Lovaza 2004), l’icosapent etil (Vascepa, 2012) e gli acidi carbossilici omega-3 (Epanova, 2014). Questi agenti sono stati occasionalmente associati a lievi e transitori aumenti degli enzimi sierici durante il trattamento, ma non sono stati collegati a casi di lesioni epatiche clinicamente evidenti.
Ezetimibe (Zetia: 1999) è un agente di riduzione dei lipidi che agisce tramite inibizione dell’assorbimento del colesterolo, attraverso il legame alla proteina intestinale nota come Neiman Pick C1 like protein 1, la principale proteina di trasporto del colesterolo nell’intestino. L’inibizione dell’assorbimento del colesterolo è solitamente seguita da un aumento della sintesi epatica del colesterolo, che può essere bloccata dagli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Per queste ragioni, l’ezetimibe è di solito usato insieme alle statine ed è spesso usato in combinazioni fisse (Vytorin). Ezetimibe è stato collegato a un basso tasso di lievi-moderati aumenti di aminotransferasi del siero durante la terapia e rari casi di lesioni epatiche acute clinicamente evidenti.
Due nuovi agenti sono diventati disponibili nel 2013 per la terapia dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, un raro ma grave errore congenito del metabolismo caratterizzato da alti livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità e insorgenza infantile di complicazioni di aterosclerosi. Mipomersen (Kynamro) è un oligonucleotide antisenso che si lega all’mRNA che codifica l’apolipoproteina B. Lomitapide (Juxtapid) è un inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi che blocca la produzione di apolipoproteina B contenente lipoproteine nel fegato e nell’intestino. Entrambi gli agenti possono abbassare i livelli sierici di colesterolo dal 25% al 30% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare; tuttavia, entrambi sono epatotossici e il loro uso è limitato. Sia mipomersen che lomitapide possono causare aumenti di aminotransferasi nel siero e steatosi epatica e quindi possono indurre o esacerbare il fegato grasso non alcolico.
I seguenti farmaci per la dislipidemia e l’ipercolesterolemia sono discussi individualmente in LiverTox:
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Anticorpi monoclonali, Anti-PCSK9
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Varie
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Mipomersen
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