Mantle Cell Lymphoma: Identificering af patienter med indolent sygdom

Mantelcellelymfom (MCL) kan have et bredt spektrum fra indolent til aggressiv sygdom, og identifikation af biomarkører er nøglen til at afgøre, hvilke patienter der bør følge en “watch-and-wait”-strategi, og hvilke der bør modtage en aggressiv behandlingsstrategi, siger Eduardo M. Sotomayor, MD, første direktør for George Washington University Cancer Center i Washington, DC, fortalte publikum på en “How I Treat”-session under det nyligt afholdte American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies (ASH). Mødet blev afholdt virtuelt på grund af coronavirus-pandemien.

En sådan strategi kunne faktisk redde liv, tilføjede han.

“Det, jeg fortæller mine patienter, er, at vi alle sammen vil dø en dag. Men mit job som lymfekræftlæge er at sørge for, at du ikke dør på grund af dit mantelcellelymfom,” sagde Sotomayor.

“Jeg er overbevist om, at vi er ved at gøre MCL til en kronisk sygdom. Vi har viden og værktøjer, og der kommer endnu flere værktøjer og terapeutiske tilgange i et hurtigt tempo,” sagde han.

Blandt den nye udvikling, forklarede han, er de lægemidler, der virker som Bruton tyrosinkinase (BTK)-inhibitorer og B-celle lymfom-2 (BCL-2)-inhibitorer, og nye immunterapier såsom CAR T-celleterapi.

Nogle tilfælde kan være indolente

MCL har længe været anset for at være en meget aggressiv sygdom med dårlige resultater, men nyere forskning har vist stor variation i resultaterne.

“Faktisk kan nogle tilfælde være indolente”, bemærkede han.

Specifikt vil ca. 10-20 % af patienterne med MCL have et klinisk indolent lymfom, og de biomarkører, der indikerer disse tilfælde, omfatter lavt eller fraværende udtryk af transkriptionsmarkøren SOX11 ud over en mere nyligt identificeret 16-gen signatur kaldet L-MCL16.

“Patienter med klinisk indolente former for sygdom kan have langtidsoverlevelse selv uden behandling,” sagde Sotomayor. “Det er vigtigt at identificere denne gruppe af indolente MCL-patienter, fordi deres behandling kan udskydes, mens patienterne kan bevare en fremragende livskvalitet,” sagde han.

Patienter med indolent MCL kan have en 5-års samlet overlevelse på helt op til 100 % sammenlignet med 49 % for klassisk MCL, påpegede han.

Størstedelen af patienterne med MCL, ca. 60-70 %, har “klassisk” lymfom, og de resterende 20 % af præsentationerne er aggressive former, som er forbundet med P53-afvigelser (deletion eller mutationer) og/eller KMT2D-mutationer.

Dertil kommer, at TP53-overekspression – eller fravær – på immunohistokemiske analyser også for nylig er blevet forbundet med dårligere resultater hos yngre patienter.

“Det er vigtigt at huske, at disse biomarkører kan identificere en population med en biologisk anderledes højrisikosygdom, som ikke synes at have gavn af den standard højdosis kemoimmunoterapi, som vi i øjeblikket anvender”, sagde Sotomayor.

“Som sådan bør denne højrisikopatientpopulation behandles anderledes som en del af kliniske forsøg med målrettede terapier og/eller immunterapier,” advarede han.

Ud over de konventionelle værktøjer til risikostratificering, herunder Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) og det forenklede (s)-MIPI, er minimal restsygdom (MRD) et vigtigt mål.

“MRD korrelerer negativt med resultaterne, både før og efter autolog stamcelletransplantation (ASCT)”, sagde Sotomayor.

“Desuden udgør MRD hos ældre patienter en uafhængig prædiktor for kliniske resultater efter kombineret immunkemoterapi.”

“Watch and Wait” for indolente tilfælde

Patienter med indolente former af MCL har typisk en leukæmisk, ikke-nodal præsentation med lymfocytose, splenomegali, men ingen eller minimal lymfadenopati, forklarede Sotomayor.

For disse patienter siger Sotomayor, at han anvender den vagtsomme afventende tilgang – med en tæt opfølgning.

“Jeg følger disse patienter hver 2. måned i et år og derefter hver 3. til 4. måned. Hvis der ikke er nogen klinisk udvikling, kan hyppigheden af besøgene nedsættes yderligere”, siger han.

“Jeg har patienter, som jeg har fulgt i flere år, og nu følger jeg dem en gang om året”, sagde han. “Patienterne instrueres i, at hvis de bemærker nye knuder eller buler eller masser eller træthed eller nye symptomer, skal de ringe til os for at blive set med det samme.”

En del forskning har antydet, at for patienter, der præsenterer leukæmisk, ikke-nodal MCL med symptomatisk splenomegali, kan en splenektomi som indledende behandling være gavnlig.

Sotomayor bemærkede forskning, der indikerer, at den manglende udvikling af sygdommen inden for et år efter diagnosen bør give en rimelig sikkerhed for, at MCL er en klinisk indolent sygdom.

Når der imidlertid er progression, bør behandlingen være i overensstemmelse med typen af progression (dvs. om der er tale om “klassisk” eller aggressiv progression).

“I dag er diagnosen MCL relativt ligetil hos langt de fleste patienter”, sagde Sotomayor.

“Udfordringen er at identificere de patienter, der har behov for behandling, i forhold til dem, hvor man roligt kan fortsætte med en vagtsom afventende tilgang.”

Frontline-behandling for klassisk MCL

For patienter, der præsenterer sig med klassisk MCL, er der flere faktorer, der påvirker behandlingsbeslutninger, sagde Sotomayor.

“Det er vigtigt at afbalancere aggressivitet og tumorbelastning, dvs. tumorkarakteristika, med intensiteten af behandlingen, patientens alder, patientens tolerance, komorbide tilstande og unikke sygdomstræk,” sagde han.

For yngre patienter med aggressiv, voluminøs sygdom bør behandling med høj intensitet overvejes, mens ældre patienter med aggressiv, voluminøs sygdom kan kræve behandling med moderat intensitet.

Yngre eller ældre patienter med ikke-aggressiv, ikke-voluminøs sygdom kan behandles med terapier med lav intensitet.

For aggressiv MCL med P53-abnormiteter bemærker Sotomayor, at yngre patienter udgør en terapeutisk udfordring. Da der ikke er nogen fordel ved standard- eller højdosis kemoimmunoterapi, anbefaler han henvisning af disse patienter til et lymfomcenter med ekspertise inden for MCL.

“For vores kolleger i samfundet vil en tidlig henvisning af din patient til et center med erfaring og store mængder af MCL-patienter hjælpe med at afgøre, hvilken klinisk gruppe patienten tilhører (indolent, klassisk eller højrisiko) og som sådan give den mest hensigtsmæssige terapeutiske tilgang på det rigtige tidspunkt,” sagde Sotomayor til Medscape Medical News.

Et vigtigt er også, at disse patienter bør indskrives i kliniske forsøg med målrettet terapi og/eller immunterapi på grund af den kendte mangel på fordele ved kemoimmunoterapi.

“Vi bør altid søge efter kliniske forsøg for disse patienter”, sagde han.

Aktuelle igangværende kliniske forsøg omfatter:

• Undersøgelse af en kombination af BTK-hæmmere med BCL-2-hæmmere og monoklonale antistoffer (mAbs)

• Integration af en BTK-hæmmer i en første linje, højdosis kemoimmunoterapi hos yngre patienter

• Det italienske “V-RBAC” fase II-forsøg, der involverer konsolidering med venetoclax efter 4 cyklusser af R-BAC hos ældre patienter med enten TP53-forstyrrelse eller Ki-67-score >30% eller blastoid variant

• Front-line konsolidering med reduceret-intensitetskonditionering (RIC) allogen transplantation til yngre og raske patienter overvejes også

• Fremtidige undersøgelser ser på den rolle, som CD19 CAR T-celler spiller for højrisikopatienter med MCL og P53-afvigelser

Den nye dokumentation vedrørende CAR T-celler i mantelcellelymfom er særlig opmuntrende, Sotomayor sagde.

“De seneste data med anti-CD19 CAR T-celler hos patienter med recidiverende/refraktær MCL, herunder patienter med aggressive træk, giver yderligere håb om, at vi vil være i stand til at have en positiv indvirkning på de kliniske resultater for patienter med højrisikosygdom”, sagde han.

Sotomayor henviste til data om brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fra ZUMA-2 fase 2 multicenterforsøget, som blev offentliggjort i april sidste år i New England Journal of Medicine.

Dette studie blev udført på 74 patienter med refraktær/relapsed MCL, som tidligere havde modtaget op til fem linjer af behandling. Resultaterne viste, at en enkelt infusion af produktet fremkaldte respons hos 85 % af patienterne, og at 59 % af patienterne opnåede et komplet respons (CR). Disse data dannede grundlag for, at Food and Drug Administration i juli gav en fremskyndet godkendelse af Tecartus.

Sotomayors oplysninger omfatter relationer med Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen og AstraZeneca.

American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies (ASH): Præsenteret den 27. august 2020.

For mere fra Medscape Oncology, følg os på Twitter og Facebook