Le premier rôle au cinéma de Braugher a été dans le film Glory de 1989, où il incarne Thomas Searles, un homme noir libre et éduqué du Nord qui rejoint le premier régiment noir de l’armée de l’Union. Il a joué le rôle de l’acolyte de Kojak dans la reprise de Kojak par la chaîne de télévision ABC à la fin des années 1980. Il a ensuite joué un rôle dans la série télévisée Homicide : Life on the Street dans le rôle du détective Frank Pembleton, un inspecteur de police bien-pensant, fougueux, inflexible et ayant reçu une éducation jésuite. Jouant aux côtés de Kyle Secor (qui incarnait le détective Tim Bayliss), Braugher est devenu la star de la série. Il a reçu le prix de la Television Critics Association pour sa réussite individuelle dans une série dramatique en 1997 et 1998. Il a été nominé pour le Primetime Emmy Award du meilleur acteur principal dans une série dramatique en 1996 et 1998, et a gagné cette dernière année. Il a quitté Homicide après la sixième saison mais est revenu pour le téléfilm de retrouvailles. Il a également joué dans les films City of Angels, Frequency et Poseidon. En 1997, il a été sélectionné par People comme l’une des « 50 plus belles personnes du monde ».
Dans le cadre de la série Shakespeare in the Park au Delacorte Theater dans Central Park à New York, Braugher a joué le rôle-titre dans la production 1996 d’Henry V, pour laquelle il a reçu un Obie Award. En 2000, il a joué le rôle-titre de Ben Gideon dans la série Gideon’s Crossing, qui a duré une saison. En 2002, Braugher a fait la narration du documentaire Muhammad, primé et diffusé sur PBS : Legacy of a Prophet, produit par Unity Productions Foundation et récemment réédité. Braugher a également fait la narration de The Murder of Emmett Till pour PBS. Il a joué le rôle du détective Marcellus Washington dans la série télévisée Hack de 2002 à 2004. En 2006, il a joué le rôle de Nick Atwater dans la mini-série Thief pour FX Networks, remportant un deuxième Emmy pour sa performance. En 2007, il a joué le rôle du général Hager dans le film Fantastic Four : Rise of the Silver Surfer.
Braugher est apparu dans la série télévisée House, M.D. dans le rôle du Dr Darryl Nolan, un psychiatre qui aide House à se remettre de son addiction à la Vicodine. Il est également apparu dans la série de TNT Men of a Certain Age, pour laquelle il a été nommé deux fois au Primetime Emmy Award du meilleur second rôle dans une série dramatique. Il a également interprété le méchant Darkseid dans le film d’animation Superman/Batman : Apocalypse. M. Braugher a joué dans la production du Manhattan Theatre Club de The Whipping Man, off-Broadway, pour une durée limitée de janvier à mars 2011. Il a fait la narration de l’introduction des Jeux olympiques sur NBC de 2006 à 2010, succédant à James Earl Jones dans ce rôle. Braugher a également fait la narration du livre d’Alex Cross de James Patterson, Cross Fire (2010).
Il a un rôle récurrent en tant qu’avocat de la défense Bayard Ellis dans Law & Order : Special Victims Unit, et est apparu comme le personnage principal, le capitaine Marcus Chaplin, dans la série télévisée dramatique militaire Last Resort d’ABC. Il a également tenu un rôle récurrent dans la saison 4 de la série animée de Netflix, BoJack Horseman, dans le rôle du gouverneur de Californie Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Il est actuellement la vedette de la série télévisée Brooklyn Nine-Nine, récompensée par un Golden Globe, dans le rôle du capitaine du commissariat, Raymond Holt, pour laquelle il a été nommé à quatre reprises aux Primetime Emmy Awards pour le meilleur acteur secondaire dans une série comique.