Synapsy pobudzające pełnią fundamentalną rolę w przetwarzaniu informacji w mózgu i w całym obwodowym układzie nerwowym. Zazwyczaj zlokalizowane na grzbietach dendrytycznych lub wypukłościach błony neuronalnej, na których skoncentrowane są receptory glutaminianowe i elementy gęstości postsynaptycznej, synapsy pobudzające pomagają w elektrycznym przekazywaniu sygnałów neuronalnych. Fizyczna morfologia synaps jest kluczowa dla zrozumienia ich funkcji i jest dobrze udokumentowane, że nieodpowiednia utrata stabilności synaptycznej prowadzi do zakłócenia obwodów neuronalnych i wynikających z tego chorób neurologicznych. Chociaż istnieje niezliczona liczba różnych przyczyn różnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak skłonności genetyczne lub mutacje, normalny proces starzenia się, przyczyny pasożytnicze i wirusowe lub zażywanie narkotyków, wiele z nich można prześledzić z powrotem do dysfunkcji sygnalizacji między samymi neuronami, często na synapsie.
ExcitotoxicityEdit
PatofizjologiaEdit
Ponieważ glutaminian jest najczęstszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym biorącym udział w transmisji synaptycznej neuronów, wynika z tego, że zakłócenia w normalnym funkcjonowaniu tych szlaków mogą mieć poważne szkodliwe skutki dla układu nerwowego. Główne źródło stresu komórkowego związane jest z nadmierną stymulacją neuronów postsynaptycznych przez glutaminergię poprzez nadmierną aktywację receptorów glutaminianowych (tj. receptorów NMDA i AMPA), proces znany jako ekscytotoksyczność, który po raz pierwszy został przypadkowo odkryty przez D. R. Lucasa i J. P. Newhouse’a w 1957 r. podczas eksperymentów na myszach laboratoryjnych karmionych sodem. W normalnych warunkach poziom glutaminianu zewnątrzkomórkowego jest utrzymywany pod ścisłą kontrolą przez otaczające neurony i komórki glejowe transportery błonowe, wzrasta do stężenia około 1 mM i szybko spada do poziomu spoczynkowego. Poziom ten jest utrzymywany poprzez recykling cząsteczek glutaminianu w procesie zachodzącym w komórkach neuronalnych i glejowych, znanym jako cykl glutaminian-glutamina, w którym glutaminian jest syntetyzowany ze swojego prekursora glutaminy w sposób kontrolowany w celu utrzymania odpowiedniej podaży neuroprzekaźnika. Jednakże, gdy cząsteczki glutaminianu w szczelinie synaptycznej nie mogą być zdegradowane lub ponownie wykorzystane, często z powodu dysfunkcji cyklu glutaminian-glutamina, neuron staje się znacznie przestymulowany, co prowadzi do szlaku śmierci komórek neuronalnych znanego jako apoptoza. Apoptoza zachodzi głównie poprzez zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia, które poprzez aktywowane receptory glutaminianowe napływają do cytozolu i prowadzą do aktywacji fosfolipaz, endonukleaz, proteaz, a tym samym kaskady apoptotycznej. Dodatkowe źródła śmierci komórek neuronalnych związane z ekscytotoksycznością obejmują utratę energii w mitochondriach i zwiększone stężenie reaktywnych form tlenu i azotu w komórce.
TreatmentEdit
Mechanizmy ekscytotoksyczne są często zaangażowane w inne warunki prowadzące do uszkodzenia neuronów, w tym hipoglikemii, urazu, udaru, napadów i wielu chorób neurodegeneracyjnych, a zatem mają ważne implikacje w leczeniu choroby. Ostatnio przeprowadzono badania, w których zastosowano antagonistów receptora glutaminianowego i czynniki zaburzające kaskadę ekscytotoksyczną w celu zmniejszenia stymulacji neuronów postsynaptycznych, chociaż te metody leczenia są nadal w fazie aktywnych badań.
Pokrewne choroby neurodegeneracyjneEdit
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą formą otępienia neurodegeneracyjnego, czyli utraty funkcji mózgu, i została po raz pierwszy opisana przez niemieckiego psychiatrę i neuropatologa Aloisa Alzheimera w 1907 roku. 9. Diagnoza choroby często wynika z obserwacji klinicznej, jak również analizy historii rodziny i innych czynników ryzyka, i często obejmuje takie objawy, jak zaburzenia pamięci i problemy z językiem, podejmowaniem decyzji, osądem i osobowością. Podstawowe zjawiska neurologiczne, które prowadzą do powyższych objawów, są często związane z sygnalizacją na synapsach pobudzających, często w wyniku ekscytotoksyczności, i wynikają z obecności blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych, a także śmierci komórek neuronalnych i przycinania synaptycznego. Podstawowe leczenie farmakologiczne dostępne na rynku polega na antagonizowaniu receptorów glutaminianowych (NMDA) w synapsach neuronalnych oraz hamowaniu aktywności acetylocholinoesterazy. Leczenie to ma na celu ograniczenie apoptozy neuronów mózgowych spowodowanej różnymi szlakami związanymi z ekscytotoksycznością, wolnymi rodnikami i brakiem energii. Wiele laboratoriów skupia się obecnie na zapobieganiu powstawania blaszek amyloidowych i innych objawów choroby Alzheimera, często poprzez stosowanie eksperymentalnych szczepionek, choć ten obszar badań jest jeszcze w powijakach.
Choroba Parkinsona (PD) jest chorobą neurodegeneracyjną wynikającą z apoptozy neuronów dopaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza w istocie czarnej (substantia nigra), jak również ze zwiększonej odpowiedzi na pobudzający neuroprzekaźnik, glutaminian (tj, ekscytotoksyczność). Podczas gdy najbardziej oczywiste objawy dotyczą sprawności ruchowej, długotrwała progresja choroby może prowadzić do problemów poznawczych i behawioralnych, a także do demencji. Chociaż mechanizm apoptozy w mózgu nie jest do końca jasny, spekulacje wiążą śmierć komórek z nieprawidłowym gromadzeniem się ubikwitynowanych białek w okluzjach komórkowych zwanych ciałami Lewy’ego, jak również z hiperstymulacją neuronalnych receptorów NMDA przez nadmierną ilość neuroprzekaźnika glutaminianu na wspomnianej wcześniej drodze. Podobnie jak w przypadku choroby Alzheimera, na chorobę Parkinsona nie ma lekarstwa. Dlatego celem leków farmakologicznych stosowanych w leczeniu pacjentów z PD, oprócz zmiany stylu życia i zabiegów chirurgicznych, jest kontrolowanie objawów i ograniczanie, w miarę możliwości, postępu choroby. Lewodopa (L-DOPA), najczęściej stosowana w leczeniu PD, jest przekształcana w organizmie do dopaminy i pomaga złagodzić efekt zmniejszenia liczby neuronów dopaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym. Inni agoniści dopaminy są podawani pacjentom w celu naśladowania działania dopaminy w synapsach pobudzających, wiązania jej receptorów i wywoływania pożądanej odpowiedzi postsynaptycznej.