Juan de Oñate urodził się w Meksyku. Jego ojciec, Don Cristóbal de Oñate, był jednym z odkrywców i twórców bogatych kopalń Zacatecan oraz zamożnym i wpływowym obywatelem. Niewiele wiadomo o wczesnym życiu Juana de Oñate, chociaż twierdził, że pomagał w rozwoju kopalni w okręgu San Luis Potosi i służył u wicekróla Luisa de Velasco w wojnach przeciwko wrogim Indianom z północnego Meksyku. Ożenił się z Doña Isabel de Tolosa, wnuczką Hernána Cortésa i prawnuczką ostatniego azteckiego władcy, Montezumy II.
W 1583 roku połączone efekty podróży Sir Francisa Drake’a do Kalifornii i ciągłe błagania Kościoła o ustanowienie misji wśród Indian Pueblo doprowadziły Filipa II Hiszpanii do wydania królewskiego rozkazu „odkrycia, pacyfikacji i zasiedlenia prowincji Nowy Meksyk”. Odradzające się opowieści o bogatych złożach minerałów na północy wzbudziły wielkie zainteresowanie i wielu zgłosiło się do poprowadzenia ekspedycji, mając nadzieję na zdobycie bogactwa i sławy. W końcu, w 1595 roku, Oñate otrzymał kontrakt pod warunkiem, że zbierze 200 ludzi i weźmie na siebie większość wydatków związanych z kolonizacją. W zamian król mianował Oñate gubernatorem i adelantado Nowego Meksyku.
Po licznych opóźnieniach ekspedycja, licząca około 400 osób, opuściła Santa Bárbara w styczniu 1598 roku. W maju partia przekroczyła Rio Grande w El Paso i ruszyła na północ wzdłuż szlaku znanego jako Jornada del Muerto do punktu powyżej dzisiejszego Santa Fe, gdzie założyli San Juan de los Caballeros. W ciągu następnych kilku lat maleńka kolonia walczyła o przetrwanie. Oñate i jego kapitanowie podjęli kilka wypraw, w tym jedną na północ do Kansas i kolejną na zachód do Zatoki Kalifornijskiej, ale nie odkryli żadnych nowych cywilizacji, ani nie byli w stanie znaleźć nieuchwytnych bogactw mineralnych tego regionu.
W międzyczasie Indianie stawali się coraz bardziej wrodzy. Pueblo Á coma powstało w rewolcie, którą Oñate stłumił tylko z wielkim rozlewem krwi. Pomimo najlepszych starań Oñate, kolonia nie prosperowała, a ludzie obwiniali gubernatora za wszystkie swoje kłopoty. W 1607 r. Oñate, zauważywszy, że wydał już 400 000 pesos na Nowy Meksyk, poprosił o zwolnienie go z funkcji gubernatora. Wrócił do Meksyku około 1609 r., aby odpowiedzieć na zarzuty o niewłaściwe administrowanie. Skazany za nieposłuszeństwo wobec rozkazów i złe traktowanie Indian i kolonistów, Oñate odwołał się od wyroku i być może udało mu się uzyskać ułaskawienie przed śmiercią.