Lymphome à cellules de manteau : Identifier les patients atteints d’une maladie indolente

Le lymphome à cellules de manteau (MCL) peut aller d’une maladie indolente à une maladie agressive, et l’identification des biomarqueurs est essentielle pour déterminer quels patients doivent suivre une stratégie de surveillance et d’attente et lesquels doivent recevoir une stratégie de traitement agressive, Eduardo M. Sotomayor, MD, directeur inaugural du George Washington University Cancer Center à Washington, DC, a déclaré à un public lors d’une session « Comment je traite » au cours de la récente réunion de l’American Society of Hematology (ASH) sur les hémopathies malignes. Cette réunion s’est tenue virtuellement en raison de la pandémie de coronavirus.

Une telle stratégie pourrait effectivement sauver des vies, a-t-il ajouté.

« Ce que je dis à mes patients, c’est que nous allons tous mourir un jour. Mais mon travail en tant que médecin spécialiste du lymphome est de m’assurer que vous ne mourrez pas à cause de votre lymphome à cellules de manteau », a déclaré Sotomayor.

« Je crois fermement que nous sommes en train de faire du MCL une maladie chronique. Nous avons les connaissances et les outils, et encore plus d’outils et d’approches thérapeutiques arrivent à un rythme rapide », a-t-il dit.

Parmi les nouveaux développements, il a expliqué que les médicaments qui agissent comme des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et des inhibiteurs du lymphome à cellules B-2 (BCL-2), et les nouvelles thérapies immunitaires telles que la thérapie par cellules T CAR.

Certains cas peuvent être indolents

On a longtemps cru que le LMC était une maladie très agressive avec de mauvais résultats, mais des recherches plus récentes ont montré une grande variation dans les résultats.

« En fait, certains cas peuvent être indolents », a-t-il noté.

Spécifiquement, environ 10 à 20% des patients atteints de MCL auront un lymphome cliniquement indolent, et les biomarqueurs qui indiquent ces cas incluent une expression faible ou absente du marqueur de transcription SOX11, en plus d’une signature de 16 gènes plus récemment identifiée appelée L-MCL16.

« Les patients présentant des formes cliniquement indolentes de la maladie peuvent avoir une survie à long terme même en l’absence de traitement », a déclaré Sotomayor. « Il est important d’identifier ce groupe de patients atteints de MCL indolent car leur traitement peut être retardé alors que les patients peuvent conserver une excellente qualité de vie », a-t-il ajouté.

Les patients atteints de MCL indolent peuvent avoir une survie globale à 5 ans pouvant atteindre 100%, contre 49% pour les MCL classiques, a-t-il souligné.

La majorité des patients atteints de MCL, environ 60 à 70%, ont un lymphome « classique », et les 20% de présentations restantes sont des formes agressives, qui sont associées à des anomalies de P53 (délétion ou mutations) et/ou des mutations de KMT2D.

En outre, la surexpression – ou l’absence – de TP53 sur les tests immunohistochimiques a également été récemment liée à des résultats plus mauvais chez les patients plus jeunes.

« Il est important de se rappeler que ces biomarqueurs peuvent identifier une population avec une maladie à haut risque biologiquement différente qui ne semble pas bénéficier de la chimio-immunothérapie standard à haute dose que nous utilisons actuellement », a déclaré Sotomayor.

« En tant que telle, cette population de patients à haut risque devrait être traitée différemment dans le cadre d’essais cliniques avec des thérapies ciblées et/ou des immunothérapies », a-t-il averti.

En plus des outils conventionnels de stratification du risque, y compris l’indice pronostique international du lymphome à cellules du manteau (MIPI) et le (s)-MIPI simplifié, la maladie résiduelle minimale (MRD) est une mesure clé.

« La MRD présente une corrélation négative avec les résultats, à la fois avant la greffe de cellules souches autologues (ASCT) et après l’ASCT », a déclaré Sotomayor.

« De plus, chez les patients âgés, la MRD représente un prédicteur indépendant des résultats cliniques après une immunochimiothérapie combinée. »

« Watch and Wait » pour les cas indolents

Les patients atteints de formes indolentes de MCL ont généralement une présentation leucémique, non nodale, avec une lymphocytose, une splénomégalie, mais pas ou peu de lymphadénopathie, a expliqué Sotomayor.

Pour ces patients, Sotomayor dit qu’il adopte l’approche de l’attente vigilante – avec un suivi étroit.

« Je suis ces patients tous les 2 mois pendant un an, puis tous les 3 à 4 mois. S’il n’y a pas de progression clinique, alors la fréquence des visites peut encore diminuer », a-t-il dit.

« J’ai des patients que je suis depuis plusieurs années et maintenant je les suis une fois par an », a-t-il dit. « Les patients sont informés que s’ils remarquent de nouvelles bosses ou masses ou de la fatigue ou de nouveaux symptômes, qu’ils doivent nous appeler pour être vus immédiatement. »

Certaines recherches ont suggéré que, pour les patients présentant un MCL leucémique et non nodal avec une splénomégalie symptomatique, une splénectomie comme traitement initial peut être bénéfique.

Sotomayor a noté les recherches indiquant que l’absence de progression de la maladie dans l’année qui suit le diagnostic devrait donner une certaine assurance raisonnable que le MCL est une maladie cliniquement indolente.

Cependant, une fois qu’il y a progression, le traitement doit être fonction du type de progression (c’est-à-dire s’il s’agit d’une progression « classique » ou agressive).

« De nos jours, le diagnostic de MCL est relativement simple chez la grande majorité des patients », a déclaré Sotomayor.

« Le défi consiste à identifier les patients qui ont besoin d’un traitement par rapport à ceux chez qui vous pouvez poursuivre en toute sécurité une approche d’attente vigilante. »

Traitement de première ligne pour le MCL classique

Pour les patients qui présentent un MCL classique, il existe de multiples facteurs qui influencent les décisions de traitement, a déclaré Sotomayor.

« Il est important d’équilibrer l’agressivité et la charge tumorale, c’est-à-dire les caractéristiques de la tumeur, avec l’intensité du traitement, l’âge du patient, la tolérance du patient, les conditions comorbides et les caractéristiques uniques de la maladie », a-t-il déclaré.

Pour les jeunes patients atteints d’une maladie agressive et volumineuse, un traitement de haute intensité doit être envisagé, tandis que les patients âgés atteints d’une maladie agressive et volumineuse peuvent nécessiter un traitement d’intensité modérée.

Les patients plus jeunes ou plus âgés atteints d’une maladie non agressive et non volumineuse peuvent être traités avec des thérapies de faible intensité.

Pour le MCL agressif avec des anomalies P53, Sotomayor note que les jeunes patients présentent un défi thérapeutique. En l’absence de bénéfice de la chimio-immunothérapie standard ou à forte dose, il recommande de référer ces patients à un centre de lymphome ayant une expertise en MCL.

« Pour nos collègues de la communauté, le fait de référer rapidement votre patient à un centre ayant de l’expérience et des volumes élevés de patients MCL aidera à déterminer à quel groupe clinique le patient appartient (indolent, classique ou à haut risque) et, en tant que tel, à fournir l’approche thérapeutique la plus appropriée au bon moment », a déclaré Sotomayor à Medscape Medical News.

Et surtout, ces patients devraient être inscrits dans des essais cliniques avec une thérapie ciblée et/ou une immunothérapie en raison de l’absence connue de bénéfice de la chimio-immunothérapie.

« Nous devrions toujours rechercher des essais cliniques pour ces patients », a-t-il ajouté.

Les essais cliniques en cours comprennent :

• Investigation d’une combinaison d’inhibiteurs de BTK avec un inhibiteur de BCL-2 et des anticorps monoclonaux (mAbs)

• Intégration d’un inhibiteur de BTK dans une première ligne, chimio-immunothérapie à haute dose de première ligne chez les jeunes patients

• L’essai italien de phase II « V-RBAC », impliquant une consolidation avec le venetoclax après 4 cycles de R-BAC chez les patients âgés présentant soit une perturbation de TP53, soit un score Ki-67 >30%, soit une variante blastoïde

• Consolidation de première ligne avec un conditionnement à intensité réduite (RIC) allogène.La consolidation de première ligne avec une transplantation allogénique avec conditionnement d’intensité réduite (RIC) pour les patients plus jeunes et en bonne santé est également envisagée

• Des études futures examinent le rôle des cellules CAR T CD19 pour les patients à haut risque avec MCL et des anomalies P53

Les preuves émergentes concernant les cellules CAR T dans le lymphome à cellules du manteau sont particulièrement encourageantes, a déclaré Sotomayor.

« Les données récentes avec les cellules CAR T anti-CD19 chez les patients atteints de LMC récidivant/réfractaire, y compris les patients présentant des caractéristiques agressives, fournissent un espoir supplémentaire que nous serons en mesure d’avoir un impact positif dans les résultats cliniques des patients présentant une maladie à haut risque », a-t-il déclaré.

Sotomayor faisait référence aux données sur le brexucabtagène autoleucel (Tecartus) de l’essai multicentrique de phase 2 ZUMA-2 qui a été publié en avril dernier dans le New England Journal of Medicine.

Cette étude a été menée auprès de 74 patients atteints de LMC réfractaire/récidiviste qui avaient déjà reçu jusqu’à cinq lignes de traitement. Les résultats ont montré qu’une seule perfusion du produit a permis d’obtenir des réponses chez 85 % des patients et que 59 % des patients ont obtenu une réponse complète (RC). Ces données ont servi de base à la Food and Drug Administration pour accorder une approbation accélérée à Tecartus en juillet.

Les divulgations de Sotomayor comprennent des relations avec Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen et AstraZeneca.

Réunion de la Société américaine d’hématologie (ASH) sur les hémopathies malignes : Présenté le 27 août 2020.

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