Il primo ruolo cinematografico di Braugher fu nel film Glory del 1989 nel ruolo di Thomas Searles, un nero libero e istruito del Nord che si unisce al primo reggimento nero dell’esercito dell’Unione. Ha interpretato la spalla di Kojak nel revival televisivo di Kojak alla fine degli anni ’80 della ABC. Successivamente è passato ad un ruolo nella serie televisiva Homicide: Life on the Street nei panni del detective Frank Pembleton, un detective di polizia moralista, focoso, inflessibile e di formazione gesuita. Giocando di fronte a Kyle Secor (che ritraeva il detective Tim Bayliss), Braugher divenne la star della serie. Ha ricevuto i premi della Television Critics Association per il successo individuale nel dramma nel 1997 e nel 1998. È stato nominato per un Primetime Emmy Award per l’Outstanding Lead Actor in a Drama Series nel 1996 e nel 1998, vincendo in quest’ultimo anno. Ha lasciato Homicide dopo la sesta stagione ma è tornato per il film televisivo della reunion. Ha anche recitato nei film City of Angels, Frequency e Poseidon. Nel 1997, è stato selezionato da People come una delle “50 persone più belle del mondo”.
Come parte della serie Shakespeare in the Park al Delacorte Theater nel Central Park di New York City, Braugher ha interpretato il ruolo principale nella produzione del 1996 di Enrico V, per la quale ha ricevuto un Obie Award. Nel 2000, ha interpretato il ruolo del protagonista Ben Gideon nella serie Gideon’s Crossing, durata una stagione. Nel 2002, Braugher ha narrato il premiato documentario trasmesso dalla PBS, Muhammad: Legacy of a Prophet, prodotto dalla Unity Productions Foundation e recentemente rieditato. Braugher ha anche narrato The Murder of Emmett Till per la PBS. Ha interpretato il detective Marcellus Washington nella serie televisiva Hack dal 2002 al 2004. Nel 2006, Braugher ha interpretato Nick Atwater nella miniserie Thief per FX Networks, vincendo un secondo Emmy per la sua performance. Ha interpretato il generale Hager nel film del 2007 Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer.
Braugher è apparso nella serie televisiva House, M.D. nel ruolo del dottor Darryl Nolan, uno psichiatra che aiuta House a riprendersi dalla sua dipendenza dal Vicodin. È apparso anche nella serie TNT Men of a Certain Age, per la quale è stato nominato due volte come Primetime Emmy Award per Outstanding Supporting Actor in a Drama Series. Ha anche doppiato il cattivo Darkseid nel film d’animazione Superman/Batman: Apocalypse. Braugher è stato co-protagonista della produzione del Manhattan Theatre Club di The Whipping Man, off-Broadway, per una durata limitata da gennaio a marzo 2011. Ha narrato l’introduzione ai Giochi Olimpici sulla NBC dal 2006 al 2010, succedendo a James Earl Jones nel ruolo. Braugher ha anche narrato il libro di James Patterson Alex Cross Cross Fire (2010).
Ha un ruolo ricorrente come avvocato difensore Bayard Ellis in Law & Order: Special Victims Unit, ed è apparso come il personaggio principale, il capitano Marcus Chaplin, nella serie televisiva drammatica militare della ABC Last Resort. Braugher ha anche avuto un ruolo ricorrente nella quarta stagione della serie animata Netflix BoJack Horseman nel ruolo del governatore della California Woodchuck Coodchuck-Berkowitz. Attualmente recita nella serie televisiva vincitrice del Golden Globe Brooklyn Nine-Nine nel ruolo del capitano del distretto, Raymond Holt, per la quale è stato nominato per quattro Primetime Emmy Awards per Outstanding Supporting Actor in a Comedy Series.