Juan de Oñate Mexikóban született. Apja, Don Cristóbal de Oñate a gazdag zacatecai bányák egyik felfedezője és fejlesztője, valamint gazdag és befolyásos polgár volt. Juan de Oñate korai életéről keveset tudunk, bár állítása szerint segített a San Luis Potosi körzet bányáinak fejlesztésében, és Luis de Velasco alkirály mellett szolgált az észak-mexikói ellenséges indiánok elleni háborúkban. Feleségül vette Doña Isabel de Tolosát, Hernán Cortés unokáját és az utolsó azték uralkodó, II. Montezuma dédunokáját.
1583-ban Sir Francis Drake kaliforniai útjának és az egyház folyamatos kéréseinek együttes hatása, hogy missziókat hozzanak létre a pueblo indiánok között, arra késztette II. spanyol Fülöpöt, hogy királyi parancsot adjon ki “Új-Mexikó tartomány felfedezésére, megbékítésére és benépesítésére”. Az északon található gazdag ásványkincs-lelőhelyekről felelevenített történetek nagy érdeklődést váltottak ki, és sokan jelentkeztek az expedíció vezetésére, gazdagság és hírnév reményében. Végül 1595-ben Oñate kapta meg a megbízást azzal a kikötéssel, hogy 200 fős csapatot állít fel, és vállalja a gyarmatosítás költségeinek nagy részét. Cserébe a király Oñatét nevezte ki Új-Mexikó kormányzójává és adelantadójává.
Számos késedelem után a mintegy 400 főből álló expedíció 1598 januárjában indult el Santa Bárbarából. Májusban a csapat El Pasónál átkelt a Rio Grandén, és a Jornada del Muerto néven ismert ösvényen észak felé haladt a mai Santa Fe feletti pontig, ahol San Juan de los Caballerost alapították. A következő néhány évben a parányi kolónia a létéért küzdött. Oñate és kapitányai több expedíciót is indítottak, köztük egyet északra, Kansasba, egy másikat pedig nyugatra, a Kaliforniai-öbölbe, de nem fedeztek fel új civilizációkat, és nem tudták megtalálni a térség nehezen megfogható ásványkincseit sem.
Az indiánok eközben egyre ellenségesebbé váltak. Az Á coma Pueblo lázadásba kezdett, amelyet Oñate csak nagy vérontás árán tudott elfojtani. Oñate minden erőfeszítése ellenére a kolónia nem virágzott, és az emberek a kormányzót okolták minden bajukért. 1607-ben Oñate, megjegyezve, hogy már 400 000 pesót költött Új-Mexikóra, kérte, hogy mentse fel a kormányzói tisztség alól. 1609 körül visszatért Mexikóba, hogy megválaszolja a hivatali visszaélésekkel kapcsolatos vádakat. A parancsmegtagadásért, valamint az indiánokkal és a telepesekkel szembeni rossz bánásmódért elítélt Oñate fellebbezett az ítélet ellen, és talán sikeresen elérte, hogy halála előtt kegyelmet kapjon.