Az izgalmi szinapszisok alapvető szerepet játszanak az információfeldolgozásban az agyban és az egész perifériás idegrendszerben. Általában a dendritikus tüskéken, vagyis olyan neuronális membránnyúlványokon helyezkednek el, amelyeken glutamátreceptorok és posztszinaptikus sűrűségű komponensek koncentrálódnak, az excitatorikus szinapszisok segítik a neuronális jelek elektromos továbbítását. A szinapszisok fizikai morfológiája döntő fontosságú működésük megértésében, és jól dokumentált, hogy a szinaptikus stabilitás nem megfelelő elvesztése a neuronális áramkörök megszakadásához és az ebből eredő neurológiai betegségekhez vezet. Bár a különböző neurodegeneratív betegségeknek számtalan különböző oka lehet, mint például genetikai adottságok vagy mutációk, a normális öregedési folyamat, parazita és vírusos okok vagy kábítószer-használat, sok esetben a neuronok közötti, gyakran a szinapszisban kialakuló diszfunkcionális jelátvitelre vezethető vissza.
ExcitotoxicitásSzerkesztés
PatofiziológiaSzerkesztés
Mivel a glutamát a szinaptikus neuronális transzmisszióban részt vevő leggyakoribb excitatorikus neurotranszmitter, ebből következik, hogy ezen útvonalak normális működésének zavarai súlyos káros hatással lehetnek az idegrendszerre. A sejtszintű stressz egyik fő forrása a posztszinaptikus neuron glutaminerg túlstimulálásához kapcsolódik a glutamátreceptorok (azaz az NMDA- és AMPA-receptorok) túlzott aktiválása révén, ez az excitotoxicitásként ismert folyamat, amelyet először D. R. Lucas és J. P. Newhouse fedezett fel véletlenül 1957-ben nátriummal táplált laboratóriumi egereken végzett kísérletek során. Normális körülmények között az extracelluláris glutamát szintjét a környező neuron- és gliasejtek membrán transzporterei szigorú ellenőrzés alatt tartják, körülbelül 1 mM koncentrációig emelkedik, majd gyorsan visszaesik a nyugalmi szintre. Ezeket a szinteket a glutamát molekulák újrahasznosítása révén tartják fenn a glutamát-glutamin ciklusnak nevezett neuronális-gliasejtes folyamat során, amelyben a glutamátot előanyagából, a glutaminból ellenőrzött módon szintetizálják a neurotranszmitter megfelelő ellátottságának fenntartása érdekében. Ha azonban a szinaptikus hasadékban lévő glutamátmolekulák nem tudnak lebomlani vagy újrahasznosulni, gyakran a glutamát-glutamin ciklus diszfunkciója miatt, a neuron jelentősen túlstimulálódik, ami az apoptózisnak nevezett neuronális sejtpusztulási útvonalhoz vezet. Az apoptózis elsősorban a kalciumionok megnövekedett intracelluláris koncentrációján keresztül történik, amelyek az aktivált glutamátreceptorokon keresztül a citoszolba áramlanak, és a foszfolipázok, endonukleázok, proteázok, és így az apoptotikus kaszkád aktiválásához vezetnek. Az excitotoxicitással kapcsolatos neuronális sejthalál további forrásai a mitokondriumokban bekövetkező energiacsökkenés és a reaktív oxigén- és nitrogénfajok megnövekedett koncentrációja a sejten belül.
KezelésSzerkesztés
Az excitotoxikus mechanizmusok gyakran részt vesznek más, neuronális károsodáshoz vezető állapotokban, beleértve a hipoglikémiát, a traumát, a stroke-ot, a rohamokat és számos neurodegeneratív betegséget, és így fontos szerepet játszanak a betegségek kezelésében. A közelmúltban olyan vizsgálatokat végeztek, amelyek glutamátreceptor-antagonistákat és excitotoxikus kaszkádot megzavaró szereket tartalmaznak a posztszinaptikus neuronok stimulációjának csökkentése érdekében, bár ezek a kezelések még aktív kutatás alatt állnak.
Kapcsolódó neurodegeneratív betegségekSzerkesztés
Az Alzheimer-kór (AD) a neurodegeneratív demencia, vagyis az agyi funkciók elvesztésének leggyakoribb formája, amelyet először Alois Alzheimer német pszichiáter és neuropatológus írt le 1907-ben. 9. A betegség diagnózisa gyakran klinikai megfigyelésből, valamint a családi kórtörténet és más kockázati tényezők elemzéséből ered, és gyakran olyan tünetekkel jár, mint a memóriazavar, valamint a nyelvi, döntéshozatali, ítélőképességi és személyiségbeli problémák. A fenti tünetekhez vezető elsődleges neurológiai jelenségek gyakran a gerjesztő szinapszisok jelátviteléhez kapcsolódnak, gyakran az excitotoxicitás miatt, és az amiloid plakkok és neurofibrilláris csomók jelenlétéből, valamint a neuronális sejtpusztulásból és a szinaptikus metszésből erednek. A forgalomban lévő fő gyógyszeres kezelések a neuronális szinapszisok glutamát (NMDA) receptorainak antagonizálásával és az acetilkolinészteráz aktivitásának gátlásával foglalkoznak. E kezelés célja az agyi neuronok apoptózisának korlátozása, amelyet az excitotoxicitással, a szabad gyökökkel és az energiacsökkenéssel kapcsolatos különböző útvonalak okoznak. Jelenleg számos laboratórium foglalkozik az amiloid plakkok és az Alzheimer-kór egyéb tüneteinek megelőzésével, gyakran kísérleti vakcinák alkalmazásával, bár ez a kutatási terület még gyerekcipőben jár.
A Parkinson-kór (Parkinson-kór) neurodegeneratív betegség, amely a központi idegrendszer, különösen a substantia nigra dopaminerg neuronjainak apoptózisából, valamint az ingerületátvivő neurotranszmitterre, a glutamátra adott fokozott válaszreakcióból (ill, excitotoxicitás). Bár a legnyilvánvalóbb tünetek a motoros képességekkel kapcsolatosak, a betegség elhúzódó progressziója kognitív és viselkedési problémákhoz, valamint demenciához vezethet. Bár az agyi apoptózis mechanizmusa nem teljesen világos, a feltételezések szerint a sejthalált az ubikvitinált fehérjék rendellenes felhalmozódásával hozzák összefüggésbe a Lewy-testek néven ismert sejtelzáródásokban, valamint a neuronális NMDA-receptorok túlzott glutamát neurotranszmitterrel történő hiperstimulációjával a fent említett útvonalon keresztül. Az Alzheimer-kórhoz hasonlóan a Parkinson-kór sem gyógyítható. Ezért az életmódváltás és a műtét mellett a Parkinson-kóros betegek kezelésében alkalmazott gyógyszerek célja a tünetek kontrollálása és lehetőség szerint a betegség progressziójának korlátozása. A Levodopa (L-DOPA), a Parkinson-kór legszélesebb körben alkalmazott gyógyszere a szervezetben dopaminná alakul át, és segít enyhíteni a központi idegrendszerben csökkent dopaminerg neuronok hatását. Más dopamin-agonistákat is adtak már a betegeknek, hogy megpróbálják utánozni a dopamin hatását az izgalmi szinapszisokban, megkötve annak receptorait és kiváltva a kívánt posztszinaptikus választ.