Eksitatorisilla synapseilla on perustavanlaatuinen rooli tiedonkäsittelyssä aivoissa ja koko ääreishermostossa. Yleensä ne sijaitsevat dendriittisissä selkärangoissa eli hermosolukalvon ulokkeissa, joihin on keskittynyt glutamaattireseptoreita ja postsynaptisia tiheyskomponentteja, ja eksitatoriset synapsit auttavat hermosolusignaalien sähköisessä siirtämisessä. Synapsien fyysinen morfologia on ratkaisevassa asemassa niiden toiminnan ymmärtämisessä, ja on hyvin dokumentoitu, että synaptisen vakauden epätarkoituksenmukainen heikkeneminen johtaa hermostopiirien häiriöihin ja niistä johtuviin neurologisiin sairauksiin. Vaikka erilaisiin hermoston rappeutumissairauksiin on lukemattomia erilaisia syitä, kuten geneettiset ominaisuudet tai mutaatiot, normaali ikääntymisprosessi, lois- ja virussyyt tai huumeiden käyttö, monet niistä voidaan jäljittää hermosolujen väliseen, usein synapsien väliseen häiriintyneeseen signalointiin.
EksitotoksisuusMuokkaa
PatofysiologiaEdit
Koska glutamaatti on yleisin eksitatorinen välittäjäaine, joka osallistuu synaptiseen hermosolujen välitykseen, tästä seuraa, että näiden reittien normaalin toiminnan häiriöillä voi olla vakavia haitallisia vaikutuksia hermostoon. Merkittävä solustressin lähde liittyy postsynaptisen hermosolun glutaminergiseen ylistimulaatioon glutamaattireseptoreiden (eli NMDA- ja AMPA-reseptoreiden) liiallisen aktivoitumisen kautta. Tämä prosessi tunnetaan nimellä eksitotoksisuus, jonka D. R. Lucas ja J. P. Newhouse havaitsivat ensimmäisen kerran vahingossa vuonna 1957 tehdessään kokeita natriumilla ruokituilla koehiirillä. Normaalioloissa solunulkoiset glutamaattitasot pysyvät tiukasti hallinnassa ympäröivien hermosolujen ja gliasolujen kalvokuljettajien toimesta, ja ne nousevat noin 1 mM:n pitoisuuteen ja laskevat nopeasti lepotasolle. Nämä tasot pidetään yllä glutamaattimolekyylien kierrättämisellä glutamaatti-glutamiinikierroksi kutsutussa hermosolu-gliasoluprosessissa, jossa glutamaattia syntetisoidaan sen esiasteesta glutamiinista kontrolloidusti, jotta välittäjäaineen riittävä saanti säilyy. Kun synaptisessa raossa olevia glutamaattimolekyylejä ei kuitenkaan voida hajottaa tai käyttää uudelleen, mikä johtuu usein glutamaatti-glutamiinikierron toimintahäiriöstä, hermosolu ylistimuloituu merkittävästi, mikä johtaa apoptoosiksi kutsuttuun hermosolujen kuoleman reittiin. Apoptoosi tapahtuu ensisijaisesti lisääntyneiden solunsisäisten kalsiumionipitoisuuksien kautta, jotka virtaavat sytosoliin aktivoituneiden glutamaattireseptorien kautta ja johtavat fosfolipaasien, endonukleaasien ja proteaasien aktivoitumiseen ja siten apoptoosikaskadiin. Muita eksitotoksisuuteen liittyviä hermosolukuoleman lähteitä ovat energian väheneminen mitokondrioissa ja reaktiivisten happi- ja typpilajien lisääntyneet pitoisuudet solussa.
HoitoEdit
Eksitotoksiset mekanismit ovat usein mukana muissa hermosoluvaurioihin johtavissa tiloissa, kuten hypoglykemiassa, traumoissa, aivohalvauksissa, kouristuskohtauksissa ja monissa hermoston rappeutumissairauksissa, ja niillä on näin ollen tärkeä merkitys sairauksien hoidossa. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on käytetty glutamaattireseptoriantagonisteja ja eksitotoksisen kaskadin häiritsijöitä postsynaptisten neuronien stimulaation vähentämiseksi, vaikka näitä hoitoja tutkitaan edelleen aktiivisesti.
Aiheeseen liittyvät neurodegeneratiiviset sairaudetEdit
Alzheimerin tauti (AD) on yleisin neurodegeneratiivisen dementian eli aivotoiminnan heikkenemisen muoto, ja sen kuvasi ensimmäisen kerran saksalainen psykiatri ja neuropatologi Alois Alzheimer vuonna 1907. 9. Taudin diagnoosi perustuu usein kliiniseen havainnointiin sekä sukuhistorian ja muiden riskitekijöiden analysointiin, ja siihen liittyy usein oireita, kuten muistin heikkenemistä ja ongelmia kielen, päätöksenteon, arvostelukyvyn ja persoonallisuuden kanssa. Ensisijaiset neurologiset ilmiöt, jotka johtavat edellä mainittuihin oireisiin, liittyvät usein signalointiin eksitatorisissa synapseissa, jotka usein johtuvat eksitotoksisuudesta, ja johtuvat amyloidiplakkien ja neurofibrillaaristen tanglien läsnäolosta sekä hermosolujen kuolemasta ja synaptisesta karsimisesta. Markkinoilla olevat pääasialliset lääkehoidot käsittelevät glutamaattireseptorien (NMDA) antagonisointia hermosolujen synapseissa ja asetyylikoliiniesteraasin toiminnan estämistä. Tällä hoidolla pyritään rajoittamaan aivojen hermosolujen apoptoosia, jonka aiheuttavat erilaiset eksitotoksisuuteen, vapaisiin radikaaleihin ja energiahäviöön liittyvät reitit. Useat laboratoriot keskittyvät tällä hetkellä amyloidiplakkien ja muiden Alzheimerin taudin oireiden ehkäisyyn, usein kokeellisten rokotteiden avulla, vaikka tämä tutkimusalue on vielä lapsenkengissä.
Parkinsonin tauti (Parkinsonin tauti) on neurodegeneratiivinen sairaus, joka johtuu keskushermoston, erityisesti substantia nigran, dopaminergisten hermosolujen apoptoosista sekä kiihtyneestä vasteesta kiihottavalle välittäjäaineelle, glutamaatille (esim, eksitotoksisuus). Vaikka ilmeisimmät oireet liittyvät motorisiin taitoihin, taudin pitkittynyt eteneminen voi johtaa kognitiivisiin ja käyttäytymisongelmiin sekä dementiaan. Vaikka aivojen apoptoosin mekanismi ei ole täysin selvä, spekulaatiot yhdistävät solukuoleman ubikvitinoituneiden proteiinien epänormaaliin kertymiseen Lewyn kappaleiksi kutsuttuihin solunsalpaajiin sekä hermosolujen NMDA-reseptoreiden hyperstimulaatioon liiallisella glutamaattivälittäjäaineella edellä mainitun reitin kautta. Alzheimerin taudin tavoin Parkinsonin tautiin ei ole parannuskeinoa. Siksi Parkinson-potilaiden hoidossa käytettävien lääkkeiden tavoitteena on elämäntapamuutosten ja leikkausten lisäksi oireiden hallinta ja mahdollisuuksien mukaan taudin etenemisen rajoittaminen. Levodopa (L-DOPA), joka on yleisimmin käytetty PD:n hoito, muuntuu elimistössä dopamiiniksi ja auttaa lievittämään keskushermoston vähentyneiden dopaminergisten hermosolujen vaikutusta. Potilaille on annettu muitakin dopamiiniagonisteja, joilla on pyritty jäljittelemään dopamiinin vaikutusta eksitatorisissa synapseissa, sitomaan sen reseptoreita ja aiheuttamaan haluttu postsynaptinen vaste.