Asetamolin imeytyminen ja aineenvaihdunta suoliston/maksan mikrofysiologisessa järjestelmässä

Tässä tutkimuksessa kuvataan parasetamolin (APAP) farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien karakterisointia Two-Organ-Chip-alustalla (2-OC, kahden elimistön siru), joka on kaksikammioinen laitteisto, joka kykenee viljelemään kolmiulotteisia kudoksia virtauksen alla. APAP:n suoliston imeytymistä ja maksan metaboliaa jäljiteltiin ihmisen suoliston ja maksan ekvivalenttien avulla. Suolistoeste tuotettiin käyttämällä Caco-2- ja HT-29-soluja. Maksan sferoidit tuotettiin HepaRG- ja HHSTeC-soluilla. Solujen elinkelpoisuutta ja toksisuutta arvioitiin MTT-määrityksellä, histologialla, konfokaalisella immunohistokemiallisella tutkimuksella ja moniparametrisella korkean sisällön analyysillä. Suolen ja maksan ekvivalenttien geeniekspressiota arvioitiin reaaliaikaisella PCR:llä. Mikrofysiologisen järjestelmän (MPS) kolmea kokoonpanoa käytettiin: Suoli 2-OC, Maksa 2-OC ja Suoli/Maksa 2-OC. Suun kautta tapahtuvaa antoa jäljiteltiin sijoittamalla APAP suolistoesteen apikaalisen puolen päälle, ja laskimonsisäisiä reittejä jäljiteltiin levittämällä väliaineeseen. Näytteet analysoitiin HPLC/UV:llä. APAP 12 μM:n tai 2 μM:n käsittely ei aiheuttanut sytotoksisuutta suolistoesteessä (24 tunnin aikapiste) eikä maksasferoideissa (12 tunnin aikapiste). Kaikissa valmisteissa APAP:n imeytyminen oli hitaampaa kuin ihmisillä: Huippuaika (Tmax) = 12 tuntia suoliston 2-OC:lla ja 6 tuntia suoliston/maksan 2-OC:lla sekä staattisissa että dynaamisissa olosuhteissa, kun taas raportoitu Tmax on 0,33-1,4 tuntia ihmisille suun kautta annettuna. APAP:n metabolia oli myös hitaampaa kuin ihmisillä. APAP:n puoliintumisaika (T1/2) oli 12 tuntia dynaamisessa maksan 2-OC-tilassa, kun taas ihmisillä T1/2 = 2 ± 0,4 tuntia. Staattisesta Liver 2-OC -valmisteesta otetuissa näytteissä APAP-pitoisuus ei laskenut. Nämä havainnot osoittavat MPS:n kyvyn ja potentiaalin jäljitellä ihmisen PK-ominaisuuksia ja korostavat mekaanisen ärsykkeen kriittistä roolia solujen toiminnassa, erityisesti osoittamalla mikrofluidisen virtauksen selkeän positiivisen vaikutuksen maksan ekvivalenttien metaboliseen suorituskykyyn.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.