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Durante los últimos 30 años aproximadamente, la comunidad de neurocientíficos ha hecho grandes progresos en su comprensión de la pequeña región del lóbulo temporal llamada así por su peculiar forma de almendra, la amígdala. Esta zona es ahora uno de los mejores ejemplos de cómo los circuitos neuronales controlan comportamientos específicos. El conocimiento detallado de la amígdala es insuperable en cuanto a la profundidad de sus conexiones aferentes y eferentes, el papel de las señales entrantes en la modulación del comportamiento relacionado con las emociones y los resultados funcionales y anatómicos de sus patrones de proyección. El examen de estas funciones ha permitido grandes avances en la disección de los circuitos neuronales de la regulación de las emociones. Está implicada en muchos procesos, incluido el comportamiento apetitivo (como la afiliación, el sexo y el abuso de drogas), pero su papel como parte integrante del circuito del miedo puede ser el más descrito. Trabajos recientes en dos manuscritos en este número de Biological Psychiatry, añaden a nuestra comprensión de la amplitud de la función de la amígdala, y en particular, cómo el estrés crónico puede afectar al procesamiento de la amígdala, y a la inversa, cómo los comportamientos defensivos mediados por la amígdala pueden ayudar a proteger contra el estrés.

La amígdala está compuesta por al menos 13 subnúcleos diferentes, de los cuales los más claramente definidos son el núcleo central (CeA), el basal (BA) y el lateral (LA) (ver Figura). El CeA regula muchos aspectos de la respuesta al miedo, incluida la regulación de la liberación de cortisol a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, el aumento de la respuesta de sobresalto a través del cerebro medio y la modulación del sistema nervioso autónomo a través del hipotálamo lateral. Las lesiones del CeA eliminan las respuestas condicionadas por el miedo, como el sobresalto potenciado por el miedo y el congelamiento en roedores. Por lo tanto, se puede considerar que la CeA es la región de salida o efector primario. La LA y la BA están implicadas en el aprendizaje o procesamiento asociativo dentro de la amígdala. En particular, la AI recibe proyecciones de áreas auditivas y visuales, y se cree que es un lugar principal para las asociaciones entre los estímulos condicionados (EC) previamente neutros y los estímulos incondicionados (EIC) aversivos, por ejemplo, un shock o un trauma, lo que resulta en la adquisición del miedo condicionado. La BA recibe algunas vías directas de CS y US, pero también es un área de destino para el procesamiento posterior de la información procedente de la LA antes de enviar la información de CS-US a la CeA.

Los estudios también han descubierto que la amígdala modula la respuesta de miedo en los humanos. Se ha comprobado que los estímulos de miedo, incluidos los rostros temerosos, las imágenes que inducen miedo y las señales condicionadas por el miedo, activan la amígdala en varios estudios de imágenes cerebrales que utilizan la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional (fMRI). En una reciente revisión de 55 estudios de imagen de la neuroanatomía funcional de la emoción, 25 estudios encontraron la activación de la amígdala a los estímulos temerosos, mientras que 4 estudios encontraron la activación a los estímulos positivos . Para complementar el trabajo de imagen, se ha demostrado que los pacientes de lobectomía temporal con pérdida de amígdala resultante tienen una alteración del sobresalto condicionado por el miedo. En conjunto, estos hallazgos indican que la amígdala desempeña un amplio papel en la regulación de la respuesta al miedo tanto en humanos como en animales.

El trastorno por estrés postraumático (TEPT) parece combinar aspectos tanto de la respuesta al estrés grave como del aumento del miedo condicionado o de la incapacidad para extinguir, o inhibir, el miedo condicionado. En particular, muchos estudios de neuroimagen han demostrado que los pacientes con TEPT tienen una mayor activación de la amígdala en comparación con los controles. Los estudios PET que utilizan guiones e imágenes de combate, así como los estudios de tomografía por emisión de protones simple (SPECT) que comparan los sonidos de combate con el ruido blanco, han encontrado mayores niveles de activación de la amígdala en sujetos con TEPT. Del mismo modo, estudios recientes de IRMf han descubierto que incluso la presentación de palabras relevantes para el trauma aumenta la activación de la amígdala en cohortes de TEPT. En particular, este aumento de la respuesta al miedo se extiende más allá de las imágenes específicas del trauma, ya que las caras temerosas activan la amígdala en los sujetos con TEPT más que en los controles. Estos y otros datos clínicos que examinan los sustratos neurales del TEPT sugieren que se trata de un trastorno de aumento de la respuesta al estrés combinado con una desregulación del miedo y su inhibición.

Muchos modelos de roedores del TEPT combinan el estrés crónico o agudo con el condicionamiento del miedo . Sin embargo, aún no hay consenso sobre la validez y especificidad relativas de algunos de los diferentes sistemas de modelos. Una cuestión actual y de importancia crítica para este campo es cómo el estrés, tanto agudo como crónico, regula el condicionamiento del miedo. En particular, se cree que el estrés crónico y los comportamientos relacionados con la ansiedad derivados del estrés crónico e imprevisible están más relacionados con el funcionamiento del núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) que con la amígdala. El BNST comparte muchas dianas de proyección con los núcleos de la amígdala, y tiene conexiones recíprocas con la amígdala. Está fuera del alcance de este comentario revisar la función y las proyecciones del BNST, pero véase la revisión reciente . Aunque no se ha examinado en los estudios actuales, el papel del BNST en los fenotipos relacionados con el estrés es sin duda un área de interés activo para su examen futuro.

El nuevo trabajo de Rosenkranz y sus colegas, «Chronic stress and amygdala neuronal dysfunction» (Estrés crónico y disfunción neuronal de la amígdala) aborda directamente cómo el estrés crónico puede interactuar con la función de la amígdala y los comportamientos relacionados con ella. En primer lugar, demuestran que el estrés crónico aumenta el miedo, medido con la congelación condicionada, un indicador sólido y fácil de cuantificar del miedo mediado por la amígdala. Mediante un examen electrofisiológico de una preparación aguda de la amígdala, demuestran que este mismo procedimiento de estrés crónico aumenta la excitabilidad neuronal dentro de los circuitos de la amígdala. Tras demostrar la asociación entre la actividad de la amígdala con el estrés crónico, examinan los posibles mecanismos moleculares que pueden subyacer a este efecto, descubriendo que el estrés crónico reduce una regulación específica del potencial de acción dependiente de los canales de potasio (K+). Dado que los canales de K+ son normalmente inhibidores y sirven para hiperpolarizar la membrana neuronal tras un potencial de acción, una disminución de la inhibición de los canales de K+ facilita efectivamente la excitabilidad de la LA. En conjunto, estos interesantes hallazgos sugieren que el estrés crónico aumenta la respuesta emocional, incluidas las respuestas de miedo y ansiedad, en parte a través de los efectos locales sobre la excitabilidad de las neuronas de la amígdala mediados por la función de los canales de K+. Es probable que estos efectos locales dentro de la amígdala conduzcan a un circuito hiperactivo relacionado con el miedo y la ansiedad y que disminuyan la capacidad de otras áreas implicadas en la inhibición del miedo, por ejemplo el hipocampo y la corteza prefrontal medial, para amortiguar la salida de la amígdala.

Otra cuestión de gran importancia es cómo regiones separadas de la amígdala pueden mediar diferencialmente salidas conductuales separadas relacionadas con el miedo. Por ejemplo, las respuestas de miedo condicionadas por Pavlov apoyan una serie de comportamientos defensivos, como el congelamiento, el sobresalto potenciado por el miedo, la agresión y la evitación. La evitación activa, aunque a veces es perjudicial (ya que la evitación puede impedir la extinción del miedo), también puede ser protectora. Estas cuestiones se examinan en el estudio de Lazaro-Munoz y sus colegas, «Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes». Observan que la LA y la BA son críticas para la adquisición del aprendizaje de la evitación instrumental, pero la CeA no lo es. Tras varias repeticiones, las respuestas de evitación activa bien entrenadas se vuelven independientes de la LA y la BA, mientras que siguen siendo independientes de la CeA. Las lesiones de la CeA abolieron el congelamiento y las conductas de evitación rescatadas. Esto sugiere que una CeA intacta limita realmente las conductas de evitación, posiblemente induciendo respuestas pavlovianas, como la congelación, que compiten con la realización de la evitación activa. En conjunto, sus hallazgos refuerzan las observaciones previas de que el miedo activa múltiples resultados conductuales posibles. Proponen que la evitación activa, en particular, puede conducir a menos efectos negativos de estrés a largo plazo, y por lo tanto, en algunos casos, servir como un estilo de afrontamiento activo y productivo, al minimizar la reexposición a los estímulos que inducen el miedo y el estrés, en comparación con los comportamientos defensivos reactivos y pasivos, como la congelación. Aunque es prematuro saber hasta qué punto esto es paralelo en los seres humanos, cabe preguntarse si la sensación psicológica de estar «congelado» por el miedo y la ansiedad es un proceso pasivo y crónico que induce al estrés de forma similar a la congelación física en los roedores. Si es así, es probable que la adopción de enfoques de afrontamiento alternativos, como la evitación activa y otras estrategias de afrontamiento activas, a través de las áreas corticales y otras áreas que interactúan con la amígdala, conduzca a una menor activación del estrés y a una mejora de la función psicológica.

En resumen, se han realizado décadas de trabajo para examinar los mecanismos de la función de la amígdala y cómo estas funciones, junto con las vías de salida conocidas, pueden mediar en el comportamiento relacionado con las emociones. Esta área de la neurociencia ha avanzado rápidamente y conlleva una importante visión traslacional porque la amígdala de los mamíferos y muchas de sus conexiones están muy conservadas en todas las especies. Por ello, los nuevos estudios que aquí se describen, que combinan circuitos neuronales, neurofisiología, biología molecular y comportamiento, son especialmente convincentes. Nos encontramos en una época apasionante, y se espera que la disección funcional continuada de las vías relevantes para la amígdala, a través de estudios preclínicos y clínicos, facilite una aclaración cada vez más detallada de cómo los circuitos neuronales crean y modulan el comportamiento. Gracias a este trabajo, es posible que haya estrategias de prevención y tratamiento novedosas y sólidas para ayudar a las personas con psicopatología debilitante relacionada con el miedo y el estrés.