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Nos últimos cerca de 30 anos, a comunidade neurocientífica fez grandes progressos na sua compreensão da pequena região do lóbulo temporal chamada pela sua forma peculiar de amêndoa, a amígdala. Esta área agora fornece um dos melhores exemplos de como os circuitos neurais controlam comportamentos específicos. Em termos da nossa profundidade de compreensão das suas ligações aferentes e eferentes, do papel dos sinais recebidos na modulação do comportamento relacionado com as emoções e dos resultados funcionais e anatómicos dos seus padrões de projecção, a compreensão detalhada da amígdala é insuperável. O exame destas funções tem permitido um grande progresso na dissecação do circuito neural de regulação das emoções. Ela está envolvida em muitos processos, incluindo o comportamento appetitivo (como afiliação, sexo e abuso de drogas), mas seu papel como parte integrante do circuito do medo pode ser o mais completamente descrito. Trabalho recente em dois manuscritos nesta edição da Psiquiatria Biológica, acrescenta ao nosso entendimento da amplitude da função amígdala e, em particular, como o estresse crônico pode afetar o processamento da amígdala e, inversamente, como os comportamentos defensivos mediados pela amígdala podem ajudar a proteger contra o estresse.

A amígdala é composta de pelo menos 13 sub-núcleos diferentes, os mais claramente definidos são o núcleo central (CeA), o basal (BA) e o lateral (LA) (ver Figura). O CeA regula muitos aspectos da resposta ao medo, incluindo a regulação da liberação de cortisol através do núcleo paraventricular do hipotálamo, o aumento da resposta inicial através do cérebro médio, e a modulação do sistema nervoso autônomo através do hipotálamo lateral. As lesões do CeA eliminam as respostas condicionadas pelo medo, como o assustamento e o congelamento em roedores. Assim, o CeA pode ser pensado como a saída primária ou região efetora. As AAs e BA estão envolvidas na aprendizagem ou no processamento associativo dentro da amígdala. Em particular, as AAs recebem projeções das áreas auditivas e visuais, e é pensado como um locus principal para associações entre estímulos condicionados previamente neutros (SC) e aversivos, por exemplo, choque ou trauma, estímulos não condicionados (EUA), resultando na aquisição de medo condicionado. O BA recebe algumas vias diretas de CS e US, mas também é uma área alvo para processamento adicional de informações das LA antes de enviar informações de CS-US para o CeA.

Estudos também descobriram que a amígdala modula a resposta ao medo em humanos. Estímulos temerosos, incluindo rostos temerosos, imagens indutoras de medo e sinais condicionados pelo medo, foram encontrados para ativar a amígdala em vários estudos de imagem do cérebro usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) . Em uma revisão recente de 55 estudos de imagem da neuroanatomia funcional da emoção, 25 estudos encontraram ativação da amígdala para estímulos temerosos, enquanto 4 estudos encontraram ativação para estímulos positivos. Para complementar o trabalho de imagem, foi demonstrado que pacientes com lobectomia temporal com perda de amígdala resultante têm prejudicado o início do medo condicionado. Juntos, esses achados indicam que a amígdala desempenha um papel extensivo na regulação da resposta ao medo tanto em humanos quanto em animais.

Posttraumatic stress disorder (PTSD) parece combinar aspectos tanto da resposta severa ao estresse quanto do aumento do medo condicionado ou da incapacidade de extinguir, ou inibir, o medo condicionado. Notavelmente, muitos estudos de neuroimagem demonstraram que pacientes com TEPT têm maior ativação amígdala em comparação aos controles . Estudos de PET usando scripts de combate e imagens, bem como estudos de tomografia por emissão de prótons únicos (SPECT) comparando sons de combate ao ruído branco, todos encontraram maiores níveis de ativação da amígdala em indivíduos com TEPT. Da mesma forma, estudos recentes de fMRI descobriram que mesmo a apresentação de palavras relevantes ao trauma aumentam a ativação amígdala em coortes com TEPT. Notavelmente, esse aumento da resposta ao medo vai além das imagens específicas do trauma, com rostos temerosos ativando a amígdala em indivíduos com TEPT mais do que em controles . Estes e outros dados clínicos examinando os substratos neurais do TEPT sugerem que é um distúrbio de maior resposta ao estresse combinado com desregulação do medo e sua inibição.

Muitos modelos roedores de TEPT combinam estresse crônico ou agudo com condicionamento do medo . Contudo, ainda não existe um consenso sobre a validade relativa e especificidade de alguns dos diferentes modelos de sistemas. Uma questão contínua e criticamente importante para o campo é como o estresse, tanto agudo quanto crônico, regula o condicionamento do medo. Notavelmente, pensa-se que o stress crónico, e os comportamentos relacionados com a ansiedade de stress crónico e imprevisível estão mais relacionados com o funcionamento dentro do núcleo do leito da estria terminalis (BNST) do que da amígdala . A BNST compartilha muitos alvos de projeção com os núcleos da amígdala e tem conexões recíprocas com a amígdala. Está fora do escopo deste comentário rever a função e projeções da BNST, mas veja a revisão recente . Embora não examinado nos estudos atuais, o papel da BNST nos fenótipos relacionados ao estresse é certamente uma área de interesse ativo para exame futuro.

O novo trabalho de Rosenkranz e colegas, “Stress crônico e disfunção neuronal da amígdala” aborda diretamente como o estresse crônico pode interagir com a função da amígdala e os comportamentos relacionados à amígdala. Eles primeiro demonstram que o stress crónico aumenta o medo, medido com um congelamento condicionado – uma leitura robusta e fácil de quantificar do medo mediado pela amígdala. Usando o exame eletrofisiológico da preparação da fatia aguda da amígdala, eles então demonstram que este mesmo procedimento de estresse crônico aumenta a excitabilidade neural dentro dos circuitos de LA. Após demonstrar a associação entre a atividade da amígdala de estresse crônico, eles examinam possíveis mecanismos moleculares que podem estar subjacentes a este efeito, descobrindo que o estresse crônico reduz uma regulação específica do potencial de ação de disparo dependente do canal de potássio (K+). Como os canais de K+ são normalmente inibitórios e servem para hiperpolarizar a membrana neuronal seguindo um potencial de ação, uma diminuição na inibição dos canais de K+ facilita efetivamente a excitabilidade de LA. Juntos esses achados interessantes sugerem que o estresse crônico aumenta a resposta emocional, incluindo as respostas de medo e ansiedade, em parte através dos efeitos locais na excitabilidade do neurônio amígdala mediada pela função do canal K+. Esses efeitos locais dentro da amígdala provavelmente levam a um circuito excessivamente ativo relacionado ao medo e ansiedade e a diminuir a capacidade de outras áreas envolvidas na inibição do medo, por exemplo, hipocampo e córtex pré-frontal medial, de amortecer a saída da amígdala.

Outra questão de grande importância é como regiões separadas da amígdala podem diferentemente mediar saídas comportamentais separadas relacionadas ao medo. Por exemplo, respostas de medo condicionadas Pavlovian suportam uma série de comportamentos defensivos, tais como congelamento, assustamento potencializado pelo medo, agressão e evitação. A prevenção ativa, embora às vezes prejudicial (em que a prevenção pode impedir a extinção do medo), também pode ser protetora. Estas questões são examinadas no estudo de Lazaro-Munoz e colegas, “Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes”. Eles observam que o LA e o BA são críticos para a aquisição da aprendizagem da evasão instrumental, mas o CeA não o é. Após uma série de repetições, as respostas a evitar ativamente bem treinadas tornam-se independentes de LA e BA, enquanto continuam a ser independentes de CeA. As lesões de CeA aboliram os comportamentos de congelamento e de evasão resgatados. Isto sugere que um CeA intacto restringe comportamentos de prevenção, possivelmente induzindo respostas pavlovianas, como o congelamento, que competem com o desempenho da prevenção ativa. Juntos, suas descobertas reforçam observações prévias que o medo ativa múltiplos possíveis resultados comportamentais. Eles propõem que a prevenção ativa em particular pode levar a menos efeitos negativos de estresse a longo prazo e, assim, em alguns casos, servir como um estilo ativo e produtivo de lidar com o estresse, minimizando a reexposição a estímulos indutores de medo e estresse, em comparação a comportamentos reativos e passivos defensivos, como o congelamento. Embora seja prematuro saber quão paralelo isto é nos seres humanos, é de perguntar se a sensação psicológica de estar “congelado” com medo e ansiedade é um processo igualmente passivo e crónico que induz o stress, tal como o congelamento físico é nos roedores. Se assim for, abordagens alternativas de enfrentamento, tais como evitar activamente e outras estratégias de enfrentamento activo, provavelmente através da cortical e outras áreas de interacção com a amígdala, são susceptíveis de levar a uma diminuição da activação do stress e a uma melhoria da função psicológica.

Em resumo, já houve décadas de trabalho a examinar os mecanismos da função amígdala e como estas funções, juntamente com as vias de saída conhecidas, podem mediar o comportamento relacionado com as emoções. Esta área da neurociência avançou rapidamente e carrega consigo uma visão translacional significativa porque a amígdala mamífera e muitas de suas conexões são altamente conservadas através das espécies. Assim, os novos estudos aqui delineados, que combinam circuitos neurais, neurofisiologia, biologia molecular e comportamento, são particularmente convincentes. Estamos em tempos emocionantes, e espera-se que a dissecção funcional contínua de vias relevantes para a amígdala, através de estudos pré-clínicos e clínicos, facilite o esclarecimento cada vez mais detalhado de como os circuitos neurais criam e modulam o comportamento. Através desse trabalho, novas e robustas estratégias de prevenção e tratamento podem estar mais próximas para ajudar aqueles com psicopatologia debilitante relacionada ao medo e ao estresse.