PMC

Over de laatste ongeveer 30 jaar, heeft de neurowetenschappelijke gemeenschap enorme vooruitgang geboekt in haar begrip van het kleine gebied in de temporale kwab genoemd naar zijn eigenaardige amandelvorm, de amygdala. Dit gebied is nu een van de beste voorbeelden van hoe neurale circuits specifiek gedrag controleren. In termen van diepte van begrip van zijn afferente en efferente verbindingen, de rol van inkomende signalen in het moduleren van emotie-gerelateerd gedrag, en de functionele en anatomische resultaten van zijn projectiepatronen, is het gedetailleerde begrip van de amygdala onovertroffen. Onderzoek van deze functies heeft grote vooruitgang mogelijk gemaakt in het ontleden van het neurale circuit van emotieregulatie. De amygdala is betrokken bij vele processen, met inbegrip van appetitief gedrag (zoals affiliatie, sex, en druggebruik), maar zijn rol als integraal onderdeel van het angstcircuit is misschien wel het meest volledig beschreven. Recent werk in twee manuscripten in dit nummer van Biological Psychiatry, dragen bij aan ons begrip van de breedte van de amygdale functie, en in het bijzonder, hoe chronische stress de amygdala verwerking kan beïnvloeden, en omgekeerd hoe amygdala-gemedieerde defensieve gedragingen kunnen helpen beschermen tegen stress.

De amygdala bestaat uit ten minste 13 verschillende subnuclei, waarvan de meest duidelijk gedefinieerde de centrale (CeA), de basale (BA) en laterale (LA) nuclei zijn (zie figuur). De CeA reguleert vele aspecten van de angstrespons, waaronder de regulering van de afgifte van cortisol via de paraventriculaire kern van de hypothalamus, de toename van de schrikreactie via de middenhersenen, en de modulatie van het autonome zenuwstelsel via de laterale hypothalamus. Lesies van de CeA elimineren angst geconditioneerde reacties, zoals angst-gepotentieerde schrikreactie en bevriezing bij knaagdieren. De CeA kan dus beschouwd worden als het primaire uitvoer- of effectorgebied. De LA en BA zijn betrokken bij de lerende of associatieve verwerking binnen de amygdala. In het bijzonder ontvangt de LA projecties van auditieve en visuele gebieden, en wordt verondersteld een voornaamste locus te zijn voor associaties tussen voorheen neutrale geconditioneerde stimuli (CS) en aversieve, b.v. shock of trauma, ongeconditioneerde stimuli (US), resulterend in de verwerving van geconditioneerde angst. De BA ontvangt enkele directe CS en US paden, maar is ook een doelgebied voor verdere verwerking van informatie uit de LA voorafgaand aan het verzenden van CS-US informatie naar de CeA.

Studies hebben ook aangetoond dat de amygdala de angstrespons bij mensen moduleert. Angstige stimuli, waaronder angstige gezichten, angst inducerende beelden, en angst geconditioneerde cues, zijn gevonden om de amygdala te activeren in verschillende brain imaging studies met behulp van positron emissie tomografie (PET) en functionele magnetische resonantie imaging (fMRI) . In een recent overzicht van 55 beeldvormingsstudies van de functionele neuroanatomie van emotie, vonden 25 studies activering van de amygdala bij angstige stimuli, terwijl 4 studies activering vonden bij positieve stimuli. Ter aanvulling van het beeldvormend werk, is aangetoond dat temporale lobectomie patiënten met daaruit voortvloeiende amygdala verlies een verminderde angst-geconditioneerde schrikreactie hebben. Samen geven deze bevindingen aan dat de amygdala een uitgebreide rol speelt in het reguleren van de angstrespons bij zowel mensen als dieren.

Posttraumatische stressstoornis (PTSS) lijkt aspecten te combineren van zowel ernstige stressresponsiviteit en ofwel versterkte geconditioneerde angst of een onvermogen om geconditioneerde angst te doven of te onderdrukken. In het bijzonder hebben veel neuroimaging studies aangetoond dat patiënten met PTSS een grotere activering van de amygdala hebben in vergelijking met controles. PET studies die gebruik maken van gevechtsscripts en -beelden, alsook SPECT studies (single proton emission tomography) die gevechtsgeluiden vergelijken met witte ruis, hebben allemaal een grotere activering van de amygdala gevonden bij personen met PTSS. Evenzo hebben recente fMRI-studies aangetoond dat zelfs de presentatie van traumagerelevante woorden de activering van de amygdala verhoogt in PTSD-cohorten. Opmerkelijk is dat deze verhoogde angstreactie verder gaat dan traumaspecifieke beelden, waarbij angstige gezichten de amygdala meer activeren bij personen met PTSS dan bij controles. Deze en andere klinische gegevens die de neurale substraten van PTSS onderzoeken, suggereren dat het een stoornis is van verhoogde stressrespons gecombineerd met ontregeling van angst en de inhibitie ervan.

Veel knaagdiermodellen van PTSS combineren chronische of acute stress met angstconditionering. Er is echter nog geen consensus over de relatieve validiteit en specificiteit van sommige van de verschillende modelsystemen. Een voortdurende en cruciale vraag voor het veld is hoe stress, zowel acuut als chronisch, angstconditionering reguleert. Met name chronische stress, en angst-gerelateerd gedrag van chronische, onvoorspelbare stress worden verondersteld meer gerelateerd te zijn aan het functioneren in de bed nucleus van de stria terminalis (BNST) dan in de amygdala. De BNST deelt veel projectiedoelen met de kernen van de amygdala, en heeft wederkerige verbindingen met de amygdala. Het valt buiten het bestek van dit commentaar om de functie en projecties van de BNST te bespreken, maar zie recent overzicht. Hoewel niet onderzocht binnen de huidige studies, is de rol van de BNST in de stress-gerelateerde fenotypes zeker een gebied van actieve interesse voor toekomstig onderzoek.

Het nieuwe werk van Rosenkranz en collega’s, “Chronische stress en amygdala neuronale disfunctie” gaat direct in op hoe chronische stress kan interageren met de amygdala functie en amygdala-gerelateerd gedrag. Zij tonen eerst aan dat chronische stress angst doet toenemen, gemeten met geconditioneerde bevriezing – een robuuste, en gemakkelijk te kwantificeren uitlezing van amygdala-gemedieerde angst. Met behulp van elektrofysiologisch onderzoek van acute amygdala preparaten, tonen ze vervolgens aan dat dezelfde chronische stress procedure de neurale prikkelbaarheid binnen LA circuits verhoogt. Na het aantonen van de associatie tussen chronische stress en amygdala activiteit, onderzoeken ze mogelijke moleculaire mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan dit effect, waarbij ze ontdekken dat chronische stress een specifieke kalium (K+) kanaal-afhankelijke regulatie van actiepotentiaal afvuren vermindert. Aangezien K+ kanalen normaal gesproken remmend werken, en dienen om het neuronale membraan te hyperpolariseren na een actiepotentiaal, bevordert een afname van de remming van K+ kanalen effectief de exciteerbaarheid van de LA. Samen suggereren deze interessante bevindingen dat chronische stress emotionele reacties, waaronder angst en bezorgdheid, verhoogt, gedeeltelijk door de lokale effecten op de amygdala neuronen exciteerbaarheid gemedieerd door K+ kanaal functie. Deze lokale effecten binnen de amygdala leiden waarschijnlijk tot een over-actief angst- en angstgerelateerd circuit en verminderen het vermogen van andere gebieden die betrokken zijn bij angstremming, zoals de hippocampus en de mediale prefrontale cortex, om de amygdala output te dempen.

Een andere vraag van groot belang is hoe afzonderlijke amygdala regio’s verschillend kunnen mediëren in afzonderlijke angst-gerelateerde gedragsuitingen. Bijvoorbeeld Pavloviaanse geconditioneerde angst reacties ondersteunen een reeks van defensief gedrag, zoals bevriezen, angst-geprikkelde schrikreactie, agressie, en vermijding. Actieve vermijding kan soms nadelig zijn (vermijding kan het uitdoven van de angst belemmeren), maar kan ook beschermend werken. Deze vragen worden onderzocht in de studie van Lazaro-Munoz en collega’s, “Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes.” Zij merken op dat de LA en BA kritisch zijn voor de verwerving van instrumentele vermijding, maar de CeA is dat niet. Na een aantal herhalingen, worden goed getrainde actieve vermijdingsreacties LA- en BA-onafhankelijk, terwijl ze CeA-onafhankelijk blijven. Lesies van de CeA schaften bevriezing en gered vermijdingsgedrag af. Dit suggereert dat een intact CeA eigenlijk vermijdingsgedrag beperkt, mogelijk door het induceren van Pavloviaanse reacties, zoals bevriezing, die concurreren met het uitvoeren van actief vermijdingsgedrag. Samen versterken hun bevindingen eerdere observaties dat angst meerdere mogelijke gedragsuitkomsten activeert. Zij stellen dat actieve vermijding in het bijzonder kan leiden tot minder negatieve stresseffecten op de lange termijn, en dus in sommige gevallen kan dienen als een actieve en productieve copingstijl, door het minimaliseren van herblootstelling aan angst- en stressveroorzakende stimuli, in vergelijking met reactief en passief defensief gedrag, zoals bevriezen. Hoewel het voorbarig is om te weten hoe parallel dit is bij mensen, kan men zich afvragen of het psychologische gevoel van “bevroren” zijn door angst en bezorgdheid een vergelijkbaar passief en chronisch stress-veroorzakend proces is als het fysieke bevriezen bij knaagdieren. Als dat zo is, dan zal het inschakelen van alternatieve coping benaderingen, zoals actieve vermijding en andere actieve coping strategieën, waarschijnlijk via corticale en andere gebieden die een wisselwerking hebben met de amygdala, waarschijnlijk leiden tot verminderde stress activering en verbeterde psychologische functie.

Samenvattend, er is nu tientallen jaren werk verricht in het onderzoeken van mechanismen van amygdala functie en hoe deze functies, gekoppeld aan bekende output pathways, kunnen mediëren in emotie gerelateerd gedrag. Dit gebied van de neurowetenschappen heeft zich snel ontwikkeld en brengt belangrijke translationele inzichten met zich mee omdat de amygdala van zoogdieren en veel van zijn verbindingen sterk geconserveerd zijn over de soorten heen. De nieuwe studies die hier worden beschreven, waarin neurale circuits, neurofysiologie, moleculaire biologie en gedrag worden gecombineerd, zijn dan ook bijzonder boeiend. We beleven spannende tijden, en het is te hopen dat voortdurende functionele ontleding van amygdala-relevante paden, in preklinische en klinische studies, zal leiden tot een steeds gedetailleerder opheldering van hoe neurale circuits gedrag creëren en moduleren. Door dergelijk werk, kunnen nieuwe en robuuste preventie- en behandelingsstrategieën dichter bij de hand zijn om mensen met slopende angst- en stressgerelateerde psychopathologie te helpen.