PMC

W ciągu ostatnich około 30 lat, neurobiologia społeczność poczyniła ogromne postępy w zrozumieniu małego regionu w płacie skroniowym nazwanego dla jego osobliwego kształtu migdała, amygdala. Obszar ten stanowi obecnie jeden z najlepszych przykładów tego, jak obwody neuronalne kontrolują określone zachowania. Pod względem głębokości zrozumienia jego połączeń aferentnych i efferentnych, roli sygnałów przychodzących w modulowaniu zachowań związanych z emocjami oraz funkcjonalnych i anatomicznych wyników jego wzorców projekcyjnych, szczegółowe zrozumienie amygdali jest niezrównane. Badanie tych funkcji umożliwiło ogromny postęp w poznaniu neuronalnych obwodów regulacji emocji. Jest ono zaangażowane w wiele procesów, w tym zachowania apetytywne (takie jak afiliacja, seks i nadużywanie narkotyków), ale jego rola jako integralnej części obwodu strachu może być najpełniej opisana. Ostatnie prace w dwóch manuskryptach w tym numerze Biological Psychiatry, dodać do naszego zrozumienia szerokości funkcji amygdale, a w szczególności, jak przewlekły stres może wpływać na przetwarzanie amygdala, i odwrotnie, jak amygdala-mediated zachowań obronnych może pomóc chronić przed stresem.

Część migdałowata składa się z co najmniej 13 różnych jąder, z których najbardziej wyraźnie zdefiniowane są jądra centralne (CeA), jądra podstawne (BA) i jądra boczne (LA) (patrz rysunek). CeA reguluje wiele aspektów odpowiedzi na strach, w tym regulację uwalniania kortyzolu przez jądro przykomorowe podwzgórza, zwiększenie reakcji startowej przez śródmózgowie i modulację autonomicznego układu nerwowego przez boczne podwzgórze. Lesje CeA eliminują odpowiedzi uwarunkowane strachem, takie jak strach-potęgowany startle i zamrażanie u gryzoni. Tak więc CeA może być uważany za główny region wyjściowy lub efektorowy. LA i BA są zaangażowane w uczenie się lub przetwarzanie asocjacyjne w obrębie ciała migdałowatego. W szczególności LA otrzymuje projekcje z obszarów słuchowych i wzrokowych i uważa się, że jest głównym miejscem skojarzeń między wcześniej neutralnymi bodźcami warunkowymi (CS) a bodźcami awersyjnymi, np. szokiem lub urazem, bezwarunkowymi (US), co prowadzi do nabycia uwarunkowanego strachu. BA otrzymuje niektóre bezpośrednie ścieżki CS i US, ale jest także obszarem docelowym dla dalszego przetwarzania informacji z LA przed wysłaniem informacji CS-US do CeA.

Badania wykazały również, że migdałek moduluje reakcję strachu u ludzi. Stwierdzono, że bodźce wywołujące strach, w tym przerażające twarze, obrazy wywołujące strach i wskazówki warunkujące strach, aktywują migdałek w kilku badaniach obrazowania mózgu z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI). W niedawnym przeglądzie 55 badań obrazowych dotyczących funkcjonalnej neuroanatomii emocji, w 25 badaniach stwierdzono aktywację migdałka na bodźce lękowe, a w 4 badaniach na bodźce pozytywne. W uzupełnieniu badań obrazowych wykazano, że pacjenci po lobektomii skroniowej, u których doszło do utraty migdałka, mają upośledzone warunkowane strachem pobudzenie. Łącznie wyniki te wskazują, że migdałek odgrywa istotną rolę w regulacji reakcji na strach u ludzi i zwierząt.

Zaburzenie stresowe pourazowe (PTSD) wydaje się łączyć aspekty zarówno silnej reaktywności na stres, jak i nasilonego uwarunkowanego strachu lub niezdolności do wygaszenia lub zahamowania uwarunkowanego strachu. W szczególności wiele badań neuroobrazowych wykazało, że u pacjentów z PTSD występuje większa aktywacja jądra migdałowatego w porównaniu z grupą kontrolną. Badania PET z wykorzystaniem scenariuszy i obrazów walki, a także badania z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego protonu (SPECT), w których porównywano odgłosy walki z białym szumem, wykazały wyższy poziom aktywacji ciała migdałowatego u osób z PTSD. Podobnie, ostatnie badania fMRI wykazały, że nawet prezentacja słów związanych z traumą zwiększa aktywację amygdale w kohorcie osób z PTSD. Co ważne, ta zwiększona reakcja na strach rozciąga się poza wyobrażenia związane z traumą, a przerażające twarze aktywują jądro migdałowate u osób z PTSD bardziej niż u osób z grupy kontrolnej. Te i inne dane kliniczne badające neuronalne podłoża PTSD sugerują, że jest to zaburzenie polegające na zwiększonej reaktywności na stres w połączeniu z dysregulacją strachu i jego hamowaniem.

Wiele modeli PTSD u gryzoni łączy przewlekły lub ostry stres z warunkowaniem strachem. Jednak nie ma jeszcze zgody co do względnej ważności i specyficzności niektórych z różnych systemów modelowych. Stałym i niezwykle ważnym pytaniem dla tej dziedziny jest to, w jaki sposób stres, zarówno ostry, jak i przewlekły, reguluje warunkowanie lęku. Uważa się, że przewlekły stres i zachowania lękowe związane z przewlekłym, nieprzewidywalnym stresem są bardziej związane z funkcjonowaniem jądra łożyska prążkowia końcowego (BNST) niż migdałka. BNST dzieli wiele celów projekcyjnych z jądrami migdałowatymi i ma wzajemne połączenia z migdałkiem. Przegląd funkcji i projekcji BNST jest poza zakresem tego komentarza, ale zobacz ostatni przegląd . Chociaż nie badano w ramach obecnych badań, rola BNST w fenotypach związanych ze stresem jest z pewnością obszarem aktywnego zainteresowania dla przyszłych examination.

Nowa praca Rosenkranz i współpracowników, „Przewlekły stres i dysfunkcja neuronów amygdala” bezpośrednio dotyczy tego, jak przewlekły stres może oddziaływać z funkcją amygdala i zachowaniami związanymi z amygdala. Po pierwsze wykazują, że przewlekły stres zwiększa strach, mierzony za pomocą warunkowego zamrożenia – solidnego i łatwego do oznaczenia ilościowego odczytu strachu wywoływanego przez amygdala. Wykorzystując badania elektrofizjologiczne ostrego preparatu migdałka, wykazują, że ta sama procedura przewlekłego stresu zwiększa pobudliwość neuronów w obwodach LA. Po wykazaniu związku między przewlekłym stresem a aktywnością migdałków, badają oni możliwe mechanizmy molekularne, które mogą leżeć u podstaw tego efektu, stwierdzając, że przewlekły stres zmniejsza specyficzną, zależną od kanałów potasowych (K+) regulację odpalania potencjałów czynnościowych. Ponieważ kanały K+ są normalnie hamujące i służą do hiperpolaryzacji błony neuronu po potencjale czynnościowym, zmniejszenie hamowania kanałów K+ skutecznie ułatwia pobudliwość LA. Łącznie te interesujące odkrycia sugerują, że przewlekły stres zwiększa reakcje emocjonalne, w tym reakcje lękowe i strach, częściowo poprzez lokalne efekty na pobudliwość neuronów amygdali, w których pośredniczy funkcja kanałów K+. Te lokalne skutki w obrębie migdałka prawdopodobnie prowadzą do nadmiernej aktywności obwodu związanego ze strachem i lękiem oraz zmniejszają zdolność innych obszarów zaangażowanych w hamowanie strachu, np. hipokampa i przyśrodkowej kory przedczołowej, do tłumienia wyjścia migdałka.

Innym pytaniem o dużym znaczeniu jest to, jak oddzielne regiony migdałka mogą różnie pośredniczyć w oddzielnych wyjściach behawioralnych związanych ze strachem. Na przykład pawłowowskie uwarunkowane reakcje na strach wspierają szereg zachowań obronnych, takich jak zamrożenie, wzmożony strach, agresja i unikanie. Aktywne unikanie, choć czasami szkodliwe (ponieważ unikanie może utrudniać wygaszenie strachu), może być również ochronne. Pytania te są badane w pracy Lazaro-Munoz i współpracowników, „Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes”. Zauważają oni, że LA i BA są krytyczne dla nabycia instrumentalnego uczenia się unikania, ale CeA nie jest. Po pewnej liczbie powtórzeń, dobrze wytrenowane reakcje aktywnego unikania stają się niezależne od LA i BA, podczas gdy nadal są niezależne od CeA. Lesje CeA znoszą zamrażanie i ratują zachowania unikające. Sugeruje to, że nienaruszony CeA faktycznie ogranicza zachowania unikowe, prawdopodobnie poprzez indukowanie reakcji Pawłowa, takich jak zamrożenie, które konkurują z aktywnym unikaniem. Łącznie, ich odkrycia wzmacniają wcześniejsze obserwacje, że strach aktywuje wiele możliwych wyników behawioralnych. Proponują, że aktywne unikanie w szczególności może prowadzić do mniej długoterminowych negatywnych skutków stresu, a zatem w niektórych przypadkach służyć jako aktywny i produktywny styl radzenia sobie, poprzez minimalizowanie ponownej ekspozycji na bodźce wywołujące strach i stres, w porównaniu z reaktywnymi i pasywnymi zachowaniami obronnymi, takimi jak zamrażanie. Choć jest zbyt wcześnie, by stwierdzić, na ile jest to równoległe u ludzi, można się zastanawiać, czy psychologiczne poczucie „zamrożenia” strachem i niepokojem jest podobnie pasywnym i chronicznym procesem wywołującym stres, jak fizyczne zamrożenie u gryzoni. Jeśli tak, angażowanie alternatywnych podejść do radzenia sobie, takich jak aktywne unikanie i inne aktywne strategie radzenia sobie, prawdopodobnie za pośrednictwem korowych i innych obszarów współdziałających z amygdala, prawdopodobnie doprowadzi do zmniejszenia aktywacji stresu i poprawy funkcji psychologicznych.

Podsumowując, istnieją obecnie dekady pracy badającej mechanizmy funkcji amygdala i jak te funkcje, w połączeniu ze znanymi ścieżkami wyjściowymi mogą pośredniczyć w zachowaniach związanych z emocjami. This area of neuroscience has advanced rapidly and carries with it significant translational insight because the mammalian amygdala and many of its connections are highly conserved across species. Tak więc nowe badania przedstawione tutaj, które łączą obwody neuronalne, neurofizjologię, biologię molekularną i zachowanie, są szczególnie przekonujące. Jesteśmy w ekscytujących czasach, i jest nadzieja, że kontynuacja funkcjonalnej dysekcji szlaków istotnych dla amygdali, w badaniach przedklinicznych i klinicznych, ułatwi coraz bardziej szczegółowe wyjaśnienie, jak obwody neuronalne tworzą i modulują zachowanie. Dzięki takiej pracy, nowe i solidne strategie zapobiegania i leczenia mogą być bliżej, aby pomóc osobom z wyniszczającą psychopatologią związaną z lękiem i stresem.

.