Dr. Eduardo Sotomayor
El linfoma de células del manto (LCM) puede abarcar desde una enfermedad indolente hasta una agresiva, y la identificación de biomarcadores es clave para determinar qué pacientes deben seguir una estrategia de vigilancia y espera y cuáles deben recibir una estrategia de tratamiento agresiva, explicó el Dr. Eduardo M. Sotomayor, MD, director inaugural del Centro Oncológico de la Universidad George Washington en Washington, DC, dijo a una audiencia en una sesión de «Cómo Trato» durante la reciente Reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) sobre Tumores Hematológicos Malignos. La reunión se celebró de forma virtual debido a la pandemia de coronavirus.
Esta estrategia podría salvar vidas, añadió.
«Lo que les digo a mis pacientes es que todos vamos a morir algún día. Pero mi trabajo como médico especialista en linfomas es asegurarme de que no mueran a causa de su linfoma de células del manto», dijo Sotomayor.
«Creo firmemente que estamos convirtiendo la LCM en una enfermedad crónica. Tenemos el conocimiento y las herramientas, y aún más herramientas y enfoques terapéuticos están llegando a un ritmo rápido», dijo.
Entre los nuevos desarrollos, explicó, están los fármacos que actúan como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y los inhibidores del linfoma de células B-2 (BCL-2), y nuevas terapias inmunes como la terapia de células T CAR.
Algunos casos pueden ser indolentes
Durante mucho tiempo se creyó que el LCM era una enfermedad muy agresiva con malos resultados, pero investigaciones más recientes han demostrado una gran variación en los resultados.
«De hecho, algunos casos pueden ser indolentes», señaló.
Específicamente, aproximadamente entre el 10% y el 20% de los pacientes con MCL tendrán un linfoma clínicamente indolente, y los biomarcadores que indican esos casos incluyen la expresión baja o ausente del marcador de transcripción SOX11, además de una firma de 16 genes identificada más recientemente llamada L-MCL16.
«Los pacientes con formas clínicamente indolentes de la enfermedad pueden tener una supervivencia a largo plazo incluso en ausencia de tratamiento», dijo Sotomayor. «Es importante identificar a este grupo de pacientes con LCM indolente porque su tratamiento puede retrasarse mientras los pacientes pueden mantener una excelente calidad de vida», dijo.
Los pacientes con LCM indolente pueden tener una supervivencia global a cinco años de hasta el 100%, en comparación con el 49% de la LCM clásica, señaló.
La mayoría de los pacientes con MCL, entre el 60% y el 70%, tienen un linfoma «clásico», y el 20% restante de las presentaciones son formas agresivas, que se asocian con anomalías de P53 (deleción o mutaciones) y/o mutaciones de KMT2D.
Además, la sobreexpresión de TP53 -o su ausencia- en los ensayos de inmunohistoquímica también se ha relacionado recientemente con peores resultados en los pacientes más jóvenes.
«Es importante recordar que estos biomarcadores pueden identificar a una población con una enfermedad de alto riesgo biológicamente diferente que no parece beneficiarse de la quimioinmunoterapia estándar de dosis altas que utilizamos actualmente», dijo Sotomayor.
«Como tal, esta población de pacientes de alto riesgo debería ser tratada de forma diferente como parte de los ensayos clínicos con terapias dirigidas y/o inmunoterapias», advirtió.
Además de las herramientas convencionales para la estratificación del riesgo, incluyendo el Índice Pronóstico Internacional del Linfoma de Células del Manto (MIPI) y el (s)-MIPI simplificado, la enfermedad mínima residual (ERM) es una medida clave.
«La ERM se correlaciona negativamente con los resultados, tanto antes del trasplante de células madre autólogo (TCP) como después del TCP», dijo Sotomayor.
«Además, en los pacientes de edad avanzada, la ERM representa un factor de predicción independiente de los resultados clínicos tras la inmunoterapia combinada».
«Observar y esperar» para los casos indolentes
Los pacientes con formas indolentes de MCL suelen tener una presentación leucémica y no ganglionar con linfocitosis, esplenomegalia, pero sin linfadenopatía o con una linfadenopatía mínima, explicó Sotomayor.
Para esos pacientes, Sotomayor dice que adopta el enfoque de la espera vigilante, con un seguimiento estrecho.
«Sigo a esos pacientes cada 2 meses durante un año y luego cada 3 o 4 meses. Si no hay progresión clínica, la frecuencia de las visitas puede disminuir aún más», dijo.
«Tengo pacientes a los que he seguido durante varios años y ahora los sigo una vez al año», dijo. «A los pacientes se les indica que si notan nuevos bultos o protuberancias o masas o fatiga o nuevos síntomas, que nos llamen para que los veamos inmediatamente».
Algunas investigaciones han sugerido que, para los pacientes que presentan un MCL leucémico y no nodal con esplenomegalia sintomática, una esplenectomía como tratamiento inicial puede ser beneficiosa.
Sotomayor señaló la investigación que indica que el hecho de que la enfermedad no progrese en el plazo de un año desde el diagnóstico debería dar una seguridad razonable de que el MCL es una enfermedad clínicamente indolente.
Sin embargo, una vez que se produce la progresión, el tratamiento debe ser acorde con el tipo de progresión (es decir, si se trata de una progresión «clásica» o agresiva).
«Hoy en día, el diagnóstico de la MCL es relativamente sencillo en la gran mayoría de los pacientes», dijo Sotomayor.
«El reto es identificar a los pacientes que necesitan tratamiento frente a aquellos en los que se puede seguir con seguridad un enfoque de espera vigilante.»
Tratamiento de primera línea para MCL clásico
Para los pacientes que presentan MCL clásico, hay múltiples factores que influyen en las decisiones de tratamiento, dijo Sotomayor.
«Es importante equilibrar la agresividad y la carga tumoral, es decir, las características del tumor, con la intensidad de la terapia, la edad del paciente, la tolerancia del paciente, las condiciones comórbidas y las características únicas de la enfermedad», dijo.
En el caso de los pacientes más jóvenes con una enfermedad agresiva y voluminosa, debe considerarse una terapia de alta intensidad, mientras que los pacientes de edad avanzada con una enfermedad agresiva y voluminosa pueden requerir una terapia de intensidad moderada.
Los pacientes más jóvenes o de mayor edad con una enfermedad no agresiva y no voluminosa pueden ser tratados con terapias de baja intensidad.
En el caso de la LCM agresiva con anomalías de P53, Sotomayor señala que los pacientes más jóvenes presentan un reto terapéutico. Al no obtener ningún beneficio de la quimioinmunoterapia estándar o de dosis altas, recomienda remitir a esos pacientes a un centro de linfomas con experiencia en LCM.
«Para nuestros colegas de la comunidad, la remisión temprana de su paciente a un centro con experiencia y grandes volúmenes de pacientes con LCM ayudará a determinar a qué grupo clínico pertenece el paciente (indolente, clásico o de alto riesgo) y, como tal, proporcionar el enfoque terapéutico más apropiado en el momento adecuado», dijo Sotomayor a Medscape Medical News.
Y, lo que es más importante, estos pacientes deben inscribirse en ensayos clínicos con terapia dirigida y/o inmunoterapia debido a la conocida falta de beneficio de la quimioinmunoterapia.
«Debemos buscar siempre ensayos clínicos para estos pacientes», dijo.
Los ensayos clínicos actuales en curso incluyen:
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Investigación de una combinación de inhibidores de BTK con inhibidor de BCL-2 y anticuerpos monoclonales (mAbs)
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Integración de un inhibidor de BTK en una primera línea quimioinmunoterapia de alta dosis en pacientes jóvenes
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El ensayo italiano de fase II «V-RBAC» que incluye la consolidación con venetoclax tras 4 ciclos de R-BAC en pacientes de edad avanzada con alteración de TP53 o puntuación de Ki-67 >30% o variante blastoide
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Consolidación en primera línea con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC).También se está considerando el trasplante alogénico de intensidad reducida (RIC) para pacientes más jóvenes y en buen estado físico
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Los estudios futuros están estudiando el papel de las células T CAR CD19 para pacientes de alto riesgo con MCL y anomalías P53
Las nuevas pruebas sobre las células T CAR en el linfoma de células del manto son especialmente alentadoras, dijo Sotomayor.
«Los datos recientes con células T CAR anti-CD19 en pacientes con LCM recidivante/refractario, incluidos los pacientes con características agresivas, proporcionan una esperanza adicional de que podremos tener un impacto positivo en los resultados clínicos de los pacientes con enfermedad de alto riesgo», dijo.
Sotomayor se refería a los datos sobre brexucabtagene autoleucel (Tecartus) del ensayo multicéntrico de fase 2 ZUMA-2 que se publicó el pasado mes de abril en el New England Journal of Medicine.
Este estudio se realizó en 74 pacientes con LCM refractaria/recaída que habían recibido previamente hasta cinco líneas de tratamiento. Los resultados mostraron que una única infusión del producto provocó respuestas en el 85% de los pacientes, y que el 59% de los pacientes logró una respuesta completa (RC). Estos datos constituyeron la base para que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concediera una aprobación acelerada para Tecartus en julio.
Las declaraciones de Sotomayor incluyen relaciones con Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen y AstraZeneca.
Reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) sobre neoplasias hematológicas: Presentado el 27 de agosto de 2020.
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