7.2.2 Tumores Hematológicos
Los niveles de ARNm de MDRl y MDR1 han sido medidos en discrasias hematopoyéticas por varios grupos (H12, 16). En uno de los primeros estudios se detectó la glicoproteína P en dos casos de leucemia aguda no linfoblástica (LNA) refractaria, utilizando un ensayo inmunocitoquímico (M1). En este estudio se observó que el porcentaje de células de sangre periférica teñidas con anticuerpos anti-P-glicoproteína aumentaba con el tratamiento posterior. En otro estudio en el que se utilizó una sonda del gen MDR1, se encontró un aumento de la expresión del ARNm del MDR1 en uno de los 10 pacientes con leucemia linfoblástica aguda (F9). Ito et al. (16) utilizaron inmunocitoquímica y análisis de hibridación Southern y Northern en un estudio de 19 casos de leucemia aguda en adultos. Encontraron que la expresión de la glicoproteína P y la amplificación del gen MDR1 ocurrían con poca frecuencia en las células leucémicas en el momento de la presentación inicial, así como en la recaída, y por lo tanto concluyeron que la resistencia clásica a múltiples fármacos no puede explicar la refractariedad a los fármacos antileucémicos en la mayoría de los pacientes adultos con leucemia aguda. Sin embargo, otros han encontrado pruebas de una mayor expresión.
Holmes et al. (H12) examinaron la sangre periférica o la médula ósea de pacientes con síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloblástica aguda y encontraron un aumento del ARNm de MDR1 en 18 de 40 pacientes. La expresión de bajo nivel del gen MDR1 puede demostrarse en porcentajes mayores de pacientes con leucemia mediante un análisis de PCR (R1O).
En 63 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada, Pirker et al. (P6) encontraron que el 71% eran positivos para la expresión del gen MDR1. Estos pacientes tuvieron una tasa de respuesta completa del 53%, significativamente inferior a la tasa de respuesta del 89% observada en el grupo de MDR1 negativos. El 71% de los pacientes del grupo positivo murieron durante el periodo de observación de 14 meses, mientras que sólo el 22% del grupo negativo. Tanto la supervivencia libre de enfermedad como la supervivencia global fueron significativamente mayores para el grupo negativo.
Se observó que la leucemia linfocítica aguda (LLA) en adultos, la leucemia no linfocítica en adultos (LNA), el linfoma no Hodgkin y la leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica tenían ocasionalmente niveles altos o intermedios de expresión de ARNm de MDR1 (G13).
Marie et al. (M5) estudiaron una serie de 41 pacientes adultos con leucemias agudas, que incluían cinco casos de LLA, 23 casos de LMA y 13 leucemias secundarias. Informaron de altos niveles de expresión de MDR1 en el 50% de los pacientes que habían recibido quimioterapia previa. En cambio, sólo el 19% de los pacientes no tratados previamente expresaban MDR1. Se realizaron determinaciones seriadas en cuatro casos y se observó un aumento de la expresión de MDR1 en dos de los cuatro.
En una serie de 36 niños y 23 adultos con LLA, se observó una mayor tasa de recaída y una menor supervivencia global entre los casos positivos para la glicoproteína P en ambos grupos de pacientes (G10). El análisis multivariante demostró que estos resultados eran independientes de la edad, el inmunofenotipo o el cariotipo del tumor.
Michieli et al. (M16) examinaron la expresión de la glicoproteína P en 59 casos de LLA y descubrieron que era elevada en los pacientes con recaídas en comparación con el momento del diagnóstico. El fracaso de la terapia de primera línea, que incluía daunorubicina, se asoció con un aumento progresivo de la expresión de la glicoproteína P. En un estudio más amplio, Campos et al. (C2) examinaron a 150 pacientes con LNA recién diagnosticada e informaron de que las leucemias derivadas de síndromes de mielodisplasia previos o inducidas por la terapia eran frecuentemente positivas por inmunohistoquímica. Definieron un caso positivo como aquel en el que, > el 20% de las células leucémicas estaban teñidas por el anticuerpo monoclonal MRK16. Se informó de que las respuestas a la quimioterapia eran significativamente menores en aquellos pacientes cuyos tumores eran positivos a la P-glicoproteína (tasa de respuesta completa del 32%) que en los que eran negativos (tasa de respuesta completa del 81%). También hubo una asociación entre la expresión de la glicoproteína P y la expresión de CD34+. Llegaron a la conclusión de que la P-glicoproteína es un indicador pronóstico importante en la LNA.
Tsuruo et al. (T15) descubrieron que el 50% de los pacientes con LMC en crisis blástica expresaban niveles elevados tanto de P-glicoproteína como de ARN MDR1. Kuwazuru et al. (K17) también informaron de un aumento de los niveles en pacientes con LMC en crisis blástica. Observaron que los niveles aumentaban en el momento de la recaída y que aquellos pacientes cuyos tumores eran positivos rara vez respondían a la quimioterapia.
Estudiando la leucemia linfocítica crónica (LLC), Holmes et al. (H13) encontraron un aumento de la expresión de MDR1 en 18 de 34 pacientes, incluyendo 14 que habían recibido quimioterapia previa. El análisis secuencial de varios de estos pacientes sugirió que el nivel de expresión aumentaba en respuesta a la quimioterapia y descendía a los niveles basales cuando se interrumpía la terapia. Ludescher et al. (L9) examinaron tanto la expresión como la función de MDR1 en una serie de pacientes con LLC. Estudiaron a 42 pacientes consecutivos, 23 de los cuales habían recibido quimioterapia previa, mediante citometría de flujo, utilizando rodamina-123 para evaluar la función de la glicoproteína P. El 81% de los pacientes presentaba una marcada disminución de la acumulación de rodamina. Aunque esta disminución fue independiente del estado del tratamiento previo, los pacientes que recibieron quimioterapia previa que incluía al menos un fármaco asociado al fenotipo MDR tenían un mayor porcentaje de células negativas a la rodamina. La expresión del gen MDR1 se evaluó mediante análisis de PCR y se encontró elevada en 25 de los 26 casos examinados. La expresión de MDR1 se correlacionó significativamente con el eflujo de rodamina y tampoco se correlacionó con el estadio de la enfermedad, el recuento de linfocitos o la duración de la enfermedad.
Los síndromes mielodisplásicos se caracterizan por una relativa resistencia a la quimioterapia (G1). En la actualidad, varios grupos han demostrado una mayor expresión de la glicoproteína MDR1/P en la mielodisplasia (H12, L6, S23). List et al. (L6) informaron de una asociación significativa entre la expresión de la glicoproteína P y la expresión de CD34+, un hallazgo que ha sido confirmado por otros (S23). Las células CD34+ representan un fenotipo de célula madre inmadura y pueden presagiar un mayor riesgo de transformación leucémica (S23).
El mieloma múltiple se caracteriza por una elevada tasa de respuesta inicial a la quimioterapia y la eventual aparición de resistencia adquirida a los fármacos (D4). En última instancia, esto hace que esta enfermedad sea incurable (K18). Varios estudios clínicos han establecido que la glicoproteína P se expresa en pacientes con mieloma con evidencia clínica de resistencia a los fármacos (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) han demostrado una fuerte correlación en pacientes con mieloma múltiple entre la expresión de la glicoproteína P y la quimioterapia previa con vincristina o doxorrubicina. Estudiaron una serie de 106 muestras consecutivas de médula ósea de 104 pacientes con mieloma. Los pacientes con mieloma sin quimioterapia previa tenían una baja incidencia de expresión de la glicoproteína P (6%), mientras que los que recibían quimioterapia tenían una incidencia significativamente mayor de positividad de la glicoproteína P (43%). Cuando la dosis total de vincristina superaba los 20 mg, la expresión aumentaba al 50%, y cuando la doxorrubicina superaba los 340 mg, la expresión de la glicoproteína P se observaba en el 83%. Cuando los pacientes recibieron tanto dosis elevadas de vincristina como de doxorrubicina, la incidencia de la expresión de la glicoproteína P fue del 100%. La duración de la enfermedad no fue una variable significativa, ni la P-glicoproteína se correlacionó con factores inmunofenotípicos u otros factores clínicos.
Entre los linfomas, los niveles detectables de P-glicoproteína son infrecuentes (2%) en los pacientes no tratados y frecuentes (64%) en aquellos con enfermedad clínicamente resistente a los fármacos (M20). Estos resultados coinciden con las elevadas tasas de respuesta de los linfomas a la quimioterapia inicial (75-95%, dependiendo del estadio de la enfermedad) y la tasa de respuesta sustancialmente menor en la enfermedad recurrente. Varios informes indican que la presencia de la glicoproteína P en los linfomas malignos se asocia a una mala respuesta a la terapia (D5, N2, P4). Datos clínicos recientes sugieren que los pacientes con linfoma P-glicoproteína positivo se benefician de un tratamiento complementario alternativo con quimiosensibilizadores (por ejemplo, verapamilo, quinina y ciclosporina A), que pueden unirse competitivamente a la P-glicoproteína e invertir el efecto de la bomba de eflujo (M20). En particular, entre 18 pacientes con linfoma refractario a los fármacos, el 72% respondió a la quimioterapia estándar más los quimiosensibilizadores de la glicoproteína P añadidos, lo que sugiere un beneficio para esta terapia alternativa en pacientes de linfoma cuidadosamente seleccionados con evidencia clínica de resistencia a múltiples fármacos y glicoproteína P detectable (M20). Esto sugiere que la P-glicoproteína es un importante objeto de ensayo clínico inmunofenotípico entre los pacientes de linfoma.
Por lo tanto, ahora está bien establecido que, aunque no son detectables en todos los casos, las células MDR son clínicamente detectables en muchos cánceres humanos diferentes y pueden resultar ser un importante factor pronóstico.