7.2.2 Tumeurs hématologiques
Les niveaux d’ARNmdrl et MDR1 ont été mesurés dans les dyscrasies hématopoïétiques par différents groupes (H12, 16). Dans une étude ancienne, la glycoprotéine P a été détectée dans deux cas de leucémie aiguë non lymphoblastique (ANLL) réfractaire, en utilisant un test immunocytochimique (M1). Il a été noté dans cette étude que le pourcentage de cellules du sang périphérique colorées par des anticorps anti-P-glycoprotéine augmentait avec le traitement ultérieur. Dans une autre étude utilisant une sonde pour le gène MDR1, une expression accrue de l’ARNm MDR1 a été trouvée chez un des 10 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (F9). Ito et al. (16) ont utilisé l’immunocytochimie et les analyses d’hybridation de Southern et de Northern dans une étude portant sur 19 cas de leucémie aiguë de l’adulte. Ils ont constaté que l’expression de la glycoprotéine P et l’amplification du gène MDR1 étaient peu fréquentes dans les cellules leucémiques au moment de la présentation initiale ainsi qu’au moment de la rechute, et ont donc conclu que la multirésistance classique ne peut pas expliquer la réfractarité aux médicaments antileucémiques chez la plupart des patients adultes atteints de leucémie aiguë. D’autres ont cependant trouvé des preuves d’une expression accrue.
Holmes et al. (H12) ont analysé le sang périphérique ou la moelle osseuse de patients atteints de syndromes myélodysplasiques et de leucémie aiguë myéloblastique et ont trouvé une augmentation de l’ARNm MDR1 chez 18 des 40 patients. L’expression de faible niveau du gène MDR1 peut être démontrée dans des pourcentages plus importants de patients atteints de leucémie par une analyse PCR (R1O).
Chez 63 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée, Pirker et al. (P6) ont constaté que 71% étaient positifs pour l’expression du gène MDR1. Ces patients présentaient un taux de réponse complète de 53 %, ce qui est nettement inférieur au taux de réponse de 89 % observé dans le groupe MDR1-négatif. Soixante et onze pour cent des patients du groupe positif sont décédés au cours de la période d’observation de 14 mois, alors que seuls 22 % des patients du groupe négatif sont décédés. La survie sans maladie et la survie globale étaient toutes deux significativement plus élevées pour le groupe négatif.
La leucémie aiguë lymphocytaire (LAL) de l’adulte, la leucémie non lymphocytaire de l’adulte (LNLA), le lymphome non hodgkinien et la leucémie myélogène chronique (LMC) en crise blastique se sont avérés présenter occasionnellement des niveaux élevés ou intermédiaires d’expression de l’ARNm MDR1 (G13).
Marie et al. (M5) ont étudié une série de 41 patients adultes atteints de leucémies aiguës, qui comprenaient cinq cas de LAL, 23 cas de LAM et 13 leucémies secondaires. Ils ont signalé des niveaux élevés d’expression de MDR1 chez 50 % des patients qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure. En revanche, seuls 19% des patients non traités antérieurement exprimaient MDR1. Des déterminations sérielles ont été effectuées sur quatre cas et une augmentation de l’expression de MDR1 a été observée chez deux des quatre.
Dans une série de 36 enfants et 23 adultes atteints de LAL, on a observé un taux plus élevé de rechute et une diminution de la survie globale parmi les cas positifs pour la P-glycoprotéine dans les deux groupes de patients (G10). Une analyse multivariée a démontré que ces résultats étaient indépendants de l’âge, de l’immunophénotype ou du caryotype tumoral.
Michieli et al. (M16) ont examiné l’expression de la P-glycoprotéine dans 59 cas de LALA et ont constaté qu’elle était élevée chez les patients en rechute par rapport au moment du diagnostic. L’échec du traitement de première ligne, qui comprenait la daunorubicine, était associé à une augmentation progressive de l’expression de la P-glycoprotéine. Dans une étude plus large, Campos et al. (C2) ont examiné 150 patients avec une LNA nouvellement diagnostiquée et ont rapporté que les leucémies provenant de syndromes de myélodysplasie antérieurs ou induites par la thérapie étaient fréquemment positives par immunohistochimie. Ils ont défini un cas positif comme étant celui dans lequel, > 20% des cellules leucémiques étaient colorées par l’anticorps monoclonal MRK16. Les réponses à la chimiothérapie ont été rapportées comme étant significativement plus faibles chez les patients dont les tumeurs étaient positives pour la P-glycoprotéine (taux de réponse complète de 32%) que chez ceux qui étaient négatifs (taux de réponse complète de 81%). Il y avait également une association entre l’expression de la P-glycoprotéine et l’expression des CD34+. Ils ont conclu que la P-glycoprotéine est un indicateur pronostique important dans la LNA.
Tsuruo et al. (T15) ont constaté que 50 % des patients atteints de LMC en crise blastique exprimaient des niveaux accrus à la fois de P-glycoprotéine et d’ARN MDR1. Kuwazuru et al. (K17) ont également signalé une augmentation des niveaux chez les patients atteints de LMC en crise blastique. Ils ont observé que les niveaux augmentaient au moment de la rechute et que les patients dont les tumeurs étaient positives répondaient rarement à la chimiothérapie.
Etudiant la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), Holmes et al. (H13) ont trouvé une expression accrue de MDR1 chez 18 des 34 patients, dont 14 qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure. L’analyse séquentielle de plusieurs de ces patients a suggéré que le niveau d’expression augmentait en réponse à la chimiothérapie et retombait à des niveaux basaux lorsque le traitement était arrêté. Ludescher et al. (L9) ont examiné à la fois l’expression et la fonction de MDR1 dans une série de patients atteints de LLC. Ils ont étudié 42 patients consécutifs, dont 23 avaient reçu une chimiothérapie antérieure, par cytométrie en flux, en utilisant la rhodamine-123 pour évaluer la fonction de la P-glycoprotéine. Quatre-vingt-un pour cent des patients présentaient une diminution marquée de l’accumulation de rhodamine. Cette diminution était indépendante de l’état du traitement antérieur, mais les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure comprenant au moins un médicament associé au phénotype MDR présentaient un pourcentage plus élevé de cellules négatives pour la rhodamine. L’expression du gène MDR1 a été évaluée par analyse PCR et s’est avérée élevée dans 25 des 26 cas examinés. L’expression de MDR1 était significativement corrélée à l’efflux de rhodamine et aucune n’était corrélée au stade de la maladie, au nombre de lymphocytes ou à la durée de la maladie.
Les syndromes myélodysplasiques sont caractérisés par une résistance relative à la chimiothérapie (G1). Plusieurs groupes ont maintenant démontré une expression accrue de la MDR1/P-glycoprotéine dans la myélodysplasie (H12, L6, S23). List et al. (L6) ont rapporté une association significative entre l’expression de la P-glycoprotéine et l’expression des CD34+, un résultat qui a été confirmé par d’autres (S23). Les cellules CD34+ représentent un phénotype de cellules souches immatures et peuvent présager d’un risque plus élevé de transformation leucémique (S23).
Le myélome multiple est caractérisé par un taux de réponse initial élevé à la chimiothérapie et l’émergence éventuelle d’une résistance acquise aux médicaments (D4). En fin de compte, cela rend cette maladie incurable (K18). Plusieurs études cliniques ont établi que la P-glycoprotéine est exprimée chez les patients atteints de myélome présentant des signes cliniques de résistance aux médicaments (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) ont démontré une forte corrélation chez les patients atteints de myélome multiple entre l’expression de la P-glycoprotéine et une chimiothérapie antérieure avec la vincristine ou la doxorubicine. Ils ont étudié une série de 106 échantillons consécutifs de moelle osseuse provenant de 104 patients atteints de myélome. Les patients atteints de myélome n’ayant reçu aucune chimiothérapie préalable présentaient une faible incidence d’expression de la P-glycoprotéine (6 %), tandis que ceux ayant reçu une chimiothérapie présentaient une incidence significativement plus élevée de positivité de la P-glycoprotéine (43 %). Lorsque la dose totale de vincristine dépassait 20 mg, l’expression augmentait à 50%, et lorsque la doxorubicine dépassait 340 mg, l’expression de la P-glycoprotéine était observée dans 83%. Lorsque les patients recevaient à la fois des doses élevées de vincristine et de doxorubicine, l’incidence de l’expression de la P-glycoprotéine était de 100 %. La durée de la maladie n’était pas une variable significative, et la P-glycoprotéine n’était pas en corrélation avec les facteurs immunophénotypiques ou d’autres facteurs cliniques.
Parmi les lymphomes, les niveaux détectables de P-glycoprotéine sont peu fréquents (2%) chez les patients non traités et fréquents (64%) chez ceux qui présentent une maladie cliniquement résistante aux médicaments (M20). Ces résultats concordent avec les taux élevés de réponse des lymphomes à la chimiothérapie initiale (75-95%, selon le stade de la maladie) et le taux de réponse nettement plus faible en cas de maladie récurrente. Plusieurs rapports indiquent que la présence de la glycoprotéine P dans les lymphomes malins est associée à une mauvaise réponse au traitement (D5, N2, P4). Des données cliniques récentes suggèrent que les patients atteints de lymphomes positifs pour la P-glycoprotéine bénéficient d’un traitement complémentaire alternatif avec des chimiosensibilisateurs (par exemple, le vérapamil, la quinine et la cyclosporine A), qui peuvent se lier de manière compétitive à la P-glycoprotéine et inverser l’effet de la pompe d’efflux (M20). En particulier, parmi 18 patients atteints d’un lymphome réfractaire aux médicaments, 72 % ont répondu à une chimiothérapie standard à laquelle ont été ajoutés des chimiosensibilisateurs de la P-glycoprotéine, ce qui suggère un avantage pour cette thérapie alternative chez des patients atteints d’un lymphome soigneusement sélectionnés, présentant des signes cliniques de résistance à plusieurs médicaments et une P-glycoprotéine détectable (M20). Cela suggère que la P-glycoprotéine est un objet important de l’analyse immunophénotypique clinique chez les patients atteints de lymphome.
Donc, il est maintenant bien établi que, bien que non détectables dans tous les cas, les cellules MDR sont cliniquement détectables dans de nombreux cancers humains différents et peuvent s’avérer être un facteur pronostique important.
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