Nikotin fördert die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, indem es Signal- und Transkriptionswege unterbricht und so die Dedifferenzierung von Azinuszellen verursacht, berichten Forscher in der Novemberausgabe von Gastroenterology.
Ein Viertel aller Todesfälle durch das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) wird mit Tabakkonsum in Verbindung gebracht, und starkes Rauchen erhöht das Risiko für PDAC um das Sechsfache.
Obwohl Raucher häufiger und etwa 15 Jahre früher als Nichtraucher an PDAC erkranken, enthalten ihre Tumore die gleichen Mutationen. Rauchen könnte also die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Mechanismen fördern, die über die Mutagenese hinausgehen.
Patrick C. Hermann et al. untersuchten die Auswirkungen von Nikotin auf die Karzinogenese bei Mäusen, die für Bauchspeicheldrüsentumore anfällig sind. Ela-KRAS- und KPC-Mäusen, die onkogene Formen von KRAS in Bauchspeicheldrüsenzellen exprimieren, wurde bis zu 86 Wochen lang Nikotin verabreicht, um Blutspiegel zu erreichen, die mit denen von mittelmäßigen Rauchern vergleichbar sind.
Obwohl es keine signifikanten Veränderungen des Körpergewichts von Mäusen gab, die Nikotin ausgesetzt waren oder nicht, wiesen Mäuse, denen Nikotin verabreicht wurde, schwere morphologische Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse auf. Die Bereiche der intraepithelialen Pankreasneoplasie (PanIN), der Metaplasie von Azinus zu Duktus und der Atrophie waren bei nikotinexponierten Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht, und die duktalen Zellen der PanINs hatten eine erhöhte proliferative Aktivität.
Die Autoren fanden keine neoplastischen Läsionen bei Mäusen ohne KRAS-Mutationen, die Nikotin ausgesetzt waren, was das Konzept stützt, dass Nikotin selbst nicht karzinogen ist.
Die Werte der Transkriptionsfaktoren GATA6 und MIST1 wurden jedoch nach 86 Wochen Nikotin-Exposition herunterreguliert. Auch die Expression von Azinusgenen, die Granularität der Azinuszellen und die Enzymproduktion nahmen stark ab, was auf einen Verlust der Azinusdifferenzierung hindeutet.
Die Autoren zeigten weiter, dass Nikotin die Aktivität des Gata6-Promotors in Azinuszellen unterdrückt, indem es die AKT-ERK-Signalübertragung auf MYC aktiviert.
Hermann et al. schlussfolgern, dass Nikotin den Azinus-Schicksalsregulator GATA6 und in der Folge andere Transkriptionsfaktoren wie MIST1 unterdrückt, was zu einem Verlust von Pankreas-Azinuszellen und einer erhöhten zellulären Plastizität und Vorläuferaktivität führt.
Sie schlagen vor, dass diese nikotininduzierte Entdifferenzierung des azinären Kompartiments die Zellen anfälliger für eine onkogene Transformation durch onkogenes KRAS oder in Kombination mit dem Verlust der TP53-Aktivität macht (siehe Abbildung).
Hermann et al. weisen darauf hin, dass Nikotin auch die Aktivität des onkogenen KRAS erhöhen kann, allerdings nur, wenn die GATA6-Konzentration niedrig ist.
Metformin verringert Berichten zufolge das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und hemmt mehrere der für die Wirkung von Nikotin erforderlichen Mechanismen. Hermann et al. zeigten auch, dass die nikotininduzierten Wirkungen durch Metformin ausgeglichen werden können. Sie kamen zu dem Schluss, dass Metformin durch die Förderung der Azinuszelldifferenzierung den Auswirkungen schädlicher Umweltstoffe entgegenwirkt, indem es das Engagement und die Differenzierung der Azinuszellen fördert.
Nikotin trug nicht nur zu den frühen Stadien der Pankreaskarzinogenese bei, sondern auch zum Fortschreiten von Tumoren in späten Stadien. Es erhöhte die Aggressivität etablierter Tumoren, induzierte den epithelial-mesenchymalen Übergang und erhöhte die Zahl der zirkulierenden Krebszellen und ihre Verbreitung in der Leber. Nikotin veranlasste Bauchspeicheldrüsenzellen, Genexpressionsmuster und funktionelle Merkmale von Krebsstammzellen anzunehmen.
In einem Leitartikel fügen Moorthy P. Ponnusamy und Surinder K. Batra hinzu, dass Nikotin die Funktionen von Krebszellen verändert, indem es die Proliferation und ihre angiogenen Aktivitäten erhöht. Nikotin und Cotinin, das Stoffwechselderivat von Nikotin, lassen sich in der Bauchspeicheldrüse von Tieren nachweisen, die dem Tabakrauch ausgesetzt waren. Eine frühere Studie hat gezeigt, dass Nikotin das Mucin MUC4 in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch Aktivierung des α-7-Nikotinrezeptors (α7nAChR) hochreguliert und über JAK2-STAT3 die Metastasierung fördert.
Hermann et al. stellen fest, dass ihre jüngsten Ergebnisse ein starkes Argument für die Eliminierung des Nikotinkonsums liefern, da dieser der Hauptrisikofaktor für PDAC ist, und für die Entwicklung von Metformin-basierten Behandlungsschemata für Patienten mit hohem PDAC-Risiko.