Nicotine bevordert pancreascarcinogenese door signalering en transcriptionele paden te verstoren om dedifferentiatie van acinacellen te veroorzaken, melden onderzoekers in het novembernummer van Gastroenterology.
Een kwart van alle sterfgevallen als gevolg van pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) wordt in verband gebracht met tabaksgebruik, en zwaar roken verhoogt het risico op PDAC 6-voudig.
Hoewel rokers vaker en ongeveer 15 jaar eerder PDAC ontwikkelen dan niet-rokers, bevatten hun tumoren dezelfde mutaties. Roken zou dus de carcinogenese van de alvleesklier kunnen bevorderen door mechanismen die verder gaan dan mutagenese.
Patrick C. Hermann et al. onderzochten de effecten van nicotine op de carcinogenese bij muizen die vatbaar zijn voor alvleeskliertumoren. Ela-KRAS en KPC muizen, die oncogene vormen van KRAS in alvleeskliercellen tot expressie brengen, kregen tot 86 weken nicotine toegediend om bloedspiegels te verkrijgen die vergelijkbaar waren met die van gemiddelde rokers.
Hoewel er geen significante veranderingen waren in het lichaamsgewicht van muizen die wel versus niet aan nicotine waren blootgesteld, vertoonden muizen die nicotine toegediend kregen ernstige morfologische veranderingen in de alvleesklier. Gebieden van pancreas intra-epitheliale neoplasie (PanIN), acinar-to-ductal metaplasia, en atrofie waren significant toegenomen bij muizen blootgesteld aan nicotine in vergelijking met controles, en ductale cellen van PanINs hadden een verhoogde proliferatieve activiteit.
De auteurs vonden geen neoplastische laesies bij muizen zonder KRAS-mutaties die aan nicotine waren blootgesteld, wat het concept ondersteunt dat nicotine zelf niet carcinogeen is.
Het niveau van de transcriptiefactoren GATA6 en MIST1 was echter gedownreguleerd na 86 weken blootstelling aan nicotine. Er was ook een sterke afname van de expressie van acinargenen, acinar granulariteit, en enzymproductie, wat wijst op een verlies van acinar differentiatie.
De auteurs toonden verder aan dat nicotine de activiteit van de Gata6-promotor in acinarcellen onderdrukt door AKT-ERK-signalering naar MYC te activeren.
Hermann et al. concluderen dat nicotine de acinar fate regulator GATA6 onderdrukt, en vervolgens andere transcriptiefactoren zoals MIST1, wat resulteert in verlies van pancreatische acinarcellen en verhoogde cellulaire plasticiteit en progenitoractiviteit.
Zij stellen dat deze door nicotine geïnduceerde de-differentiatie van het acinecompartiment de cellen vatbaarder maakt voor oncogene transformatie door oncogeen KRAS, of in combinatie met verlies van TP53 activiteit (zie figuur).
Hermann et al. stellen dat het belangrijk is op te merken dat nicotine ook de activiteit van oncogeen KRAS kan verhogen, maar alleen wanneer de niveaus van GATA6 laag zijn.
Metformine blijkt het risico op alvleesklierkanker te verminderen en verschillende mechanismen te remmen die nodig zijn voor de effecten van nicotine. Hermann et al. toonden ook aan dat de door nicotine veroorzaakte effecten door metformine konden worden gecompenseerd. Zij concludeerden dat metformine door het bevorderen van de acinaire celdifferentiatie de effecten van schadelijke stoffen uit de omgeving tegengaat.
Nicotine droeg niet alleen bij aan de vroege stadia van pancreascarcinogenese, maar ook aan de progressie van tumoren in een laat stadium. Het verhoogde de agressiviteit van gevestigde tumoren, induceerde de epitheliale-mesenchymale overgang, en verhoogde de aantallen circulerende kankercellen en hun verspreiding naar de lever. Nicotine induceerde pancreascellen om genexpressiepatronen en functionele kenmerken van kankerstamcellen te verwerven.
In een redactioneel artikel voegen Moorthy P. Ponnusamy en Surinder K. Batra toe dat nicotine de functies van kankercellen verandert, waardoor de proliferatie en hun angiogenese activiteiten toenemen. Nicotine en cotinine, het metabolische derivaat van nicotine, kunnen worden aangetoond in de pancreas van dieren die aan tabaksrook zijn blootgesteld. Een eerdere studie toonde aan dat nicotine het mucine MUC4 in pancreaskankercellen upreguleerde door de α-7 nicotinereceptor (α7nAChR) te activeren, signalering via JAK2-STAT3 om metastase te bevorderen.
Hermann et al. verklaren dat hun nieuwste bevindingen sterke redenen geven voor het elimineren van nicotine-inname, aangezien het de belangrijkste risicofactor voor PDAC is, en voor het ontwerpen van op metformine gebaseerde behandelingsschema’s voor patiënten met een hoog risico op PDAC.