Nikotin podporuje karcinogenezi slinivky břišní narušením signálních a transkripčních drah a způsobuje dediferenciaci acinárních buněk, uvádějí vědci v listopadovém vydání časopisu Gastroenterology.
Čtvrtina všech úmrtí na duktální adenokarcinom pankreatu (PDAC) je spojena s užíváním tabáku a silné kouření zvyšuje riziko vzniku PDAC šestinásobně.
Ačkoli u kuřáků vzniká PDAC častěji a přibližně o 15 let dříve než u nekuřáků, jejich nádory obsahují stejné mutace. Kouření tedy může podporovat karcinogenezi pankreatu jinými mechanismy než mutagenezí.
Patrick C. Hermann a spol. studovali vliv nikotinu na karcinogenezi u myší, které jsou náchylné k nádorům pankreatu. Myším Ela-KRAS a KPC, které exprimují onkogenní formy KRAS v buňkách slinivky břišní, podávali nikotin po dobu až 86 týdnů, aby dosáhli hladin v krvi srovnatelných s hladinami u středně pokročilých kuřáků.
Ačkoli nedošlo k žádným významným změnám v tělesné hmotnosti myší, které byly vs nebyly vystaveny nikotinu, u myší, kterým byl nikotin podáván, došlo k závažným morfologickým změnám slinivky. Oblasti pankreatické intraepiteliální neoplazie (PanIN), metaplazie od acinárů k duktům a atrofie byly u myší vystavených nikotinu ve srovnání s kontrolami významně zvětšeny a duktální buňky PanIN měly zvýšenou proliferační aktivitu.
U myší bez mutací KRAS vystavených nikotinu autoři nezjistili žádné neoplastické léze, což podporuje představu, že nikotin sám o sobě není karcinogenní.
Po 86 týdnech expozice nikotinu však došlo ke snížení hladin transkripčních faktorů GATA6 a MIST1. Došlo také k silnému poklesu exprese acinárních genů, granularity acinárů a produkce enzymů, což svědčí o ztrátě diferenciace acinárů.
Autoři dále prokázali, že nikotin potlačuje aktivitu promotoru Gata6 v acinárních buňkách aktivací signalizace AKT-ERK na MYC.
Hermann a spol. dospěli k závěru, že nikotin potlačuje regulátor osudu acinárů GATA6 a následně i další transkripční faktory, jako je MIST1, což vede ke ztrátě acinárních buněk pankreatu a zvýšení buněčné plasticity a progenitorové aktivity.
Předpokládají, že tato nikotinem navozená de-diferenciace akinárního kompartmentu činí buňky náchylnější k onkogenní transformaci pomocí onkogenního KRAS nebo v kombinaci se ztrátou aktivity TP53 (viz obrázek).
Hermann et al. uvádějí, že je důležité si uvědomit, že nikotin může také zvýšit aktivitu onkogenního KRAS, ale pouze tehdy, když je hladina GATA6 nízká.
Uvádí se, že metformin snižuje riziko vzniku karcinomu pankreatu a inhibuje několik mechanismů nezbytných pro účinky nikotinu. Hermann et al. také prokázali, že účinky vyvolané nikotinem mohou být kompenzovány metforminem. Došli k závěru, že metformin podporou diferenciace acinárních buněk působí proti účinkům škodlivých látek z prostředí tím, že podporuje zapojení a diferenciaci acinárních buněk.
Nikotin přispívá nejen k časným stadiím karcinogeneze pankreatu, ale také k progresi pozdních stadií nádorů. Zvyšoval agresivitu zavedených nádorů, indukoval epiteliálně-mezenchymální přechod a zvyšoval počet cirkulujících nádorových buněk a jejich šíření do jater. Nikotin způsobil, že buňky slinivky břišní získaly vzorce genové exprese a funkční charakteristiky nádorových kmenových buněk.
V redakčním článku Moorthy P. Ponnusamy a Surinder K. Batra dodávají, že nikotin mění funkce nádorových buněk, zvyšuje proliferaci a jejich angiogenní aktivitu. Nikotin a kotinin, metabolický derivát nikotinu, lze detekovat ve slinivce břišní zvířat vystavených tabákovému kouři. Předchozí studie ukázala, že nikotin zvyšuje regulaci mucinu MUC4 v buňkách karcinomu pankreatu aktivací α-7 nikotinového receptoru (α7nAChR), což signalizuje prostřednictvím JAK2-STAT3 a podporuje metastazování.
Hermann a spol. uvádějí, že jejich nejnovější zjištění poskytují pádné důvody pro eliminaci příjmu nikotinu, protože ten je hlavním rizikovým faktorem PDAC, a pro návrh léčebných režimů založených na metforminu pro pacienty s vysokým rizikem PDAC.