Nikotiini edistää haimasyövän karsinogeneesiä häiritsemällä signalointi- ja transkriptionaalisia reittejä aiheuttaen acinarisolujen dedifferentioitumista, tutkijat raportoivat Gastroenterology-lehden marraskuun numerossa.
Neljäsosa kaikista haimapussin duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) aiheuttamista kuolemantapauksista liittyy tupakoinnin käyttöön, ja runsas tupakointi lisää PDAC:n riskiä kuusinkertaiseksi.
Vaikka tupakoitsijat sairastuvat PDAC:iin useammin ja noin 15 vuotta aikaisemmin kuin tupakoimattomat, heidän kasvaimissaan on samoja mutaatioita. Tupakointi saattaa siis edistää haiman karsinogeneesiä muillakin mekanismeilla kuin mutageenisyydellä.
Patrick C. Hermann ym. tutkivat nikotiinin vaikutuksia karsinogeneesiin hiirillä, jotka ovat alttiita haimakasvaimille. Ela-KRAS- ja KPC-hiirille, jotka ilmentävät KRAS:n onkogeenisiä muotoja haimasoluissa, annettiin nikotiinia jopa 86 viikon ajan, jotta saatiin veressä pitoisuudet, jotka olivat vertailukelpoisia keskitason tupakoitsijoiden vastaavien pitoisuuksien kanssa.
Vaikka nikotiinille altistuneiden vs. nikotiinille altistumattomien hiirten ruumiinpainoissa ei ollut merkittäviä muutoksia, nikotiinia saaneilla hiirillä oli vakavia morfologisia muutoksia haimassa. Haiman sisäisen epiteelin neoplasian (PanIN), acinar-to-ductal-metaplasian ja atrofian alueet lisääntyivät merkittävästi nikotiinille altistuneilla hiirillä verrattuna kontrolleihin, ja PanIN:ien ductussoluilla oli lisääntynyt proliferatiivinen aktiivisuus.
Tekijät eivät havainneet neoplastisia leesioita hiirillä, joilla ei ollut KRAS-mutaatioita ja jotka altistuivat nikotiinille, mikä tukee käsitystä, jonka mukaan nikotiini itsessään ei ole karsinogeeninen.
Transkriptiotekijöiden GATA6 ja MIST1 tasot olivat kuitenkin alenevassa säätelyssä nikotiinialtistuksen jälkeen 86 viikkoa. Myös akinaarigeenien ilmentyminen, akinaarin rakeisuus ja entsyymituotanto vähenivät voimakkaasti, mikä osoitti akinaarin erilaistumisen häviämistä.
Tekijät osoittivat edelleen, että nikotiini tukahdutti Gata6-promoottorin aktiivisuutta akinaarisoluissa aktivoimalla AKT-ERK-signalointia MYC:hen.
Hermann ym. päättelevät, että nikotiini tukahduttaa akinaarisolujen kohtaloa säätelevää GATA6:ta ja sen jälkeen muita transkriptiotekijöitä, kuten MIST1:tä, mikä johtaa haiman akinaarisolujen häviämiseen ja lisääntyneeseen solujen plastisuuteen ja progenitorien toimintaan.
He ehdottavat, että tämä nikotiinin aiheuttama akinaariosaston de-differentioituminen tekee soluista alttiimpia onkogeeniselle transformaatiolle onkogeenisen KRAS:n avulla tai yhdessä TP53-aktiivisuuden menetyksen kanssa (ks. kuva).
Hermann ym. toteavat, että on tärkeää huomata, että nikotiini voi myös lisätä onkogeenisen KRAS:n aktiivisuutta, mutta vain silloin, kun GATA6:n tasot ovat alhaiset.
Metformiinin on raportoitu pienentävän haimasyövän riskiä ja estävän useita mekanismeja, jotka ovat välttämättömiä nikotiinin vaikutuksille. Hermann ym. osoittivat myös, että metformiini voi kumota nikotiinin aiheuttamat vaikutukset. He päättelivät, että edistämällä akinaarisolujen erilaistumista metformiini kumoaa ympäristöstä peräisin olevien haitallisten aineiden vaikutukset edistämällä akinaarisolujen sitoutumista ja erilaistumista.
Nikotiini vaikutti haimakarsinogeneesin varhaisvaiheiden lisäksi myös myöhäisvaiheen kasvainten etenemiseen. Se lisäsi vakiintuneiden kasvainten aggressiivisuutta, indusoi epiteeli-mesenkymaalista siirtymää ja lisäsi kiertävien syöpäsolujen lukumäärää ja niiden leviämistä maksaan. Nikotiini sai haimasolut omaksumaan syöpäkantasolujen geeniekspressiomalleja ja toiminnallisia ominaisuuksia.
Pääkirjoituksessa Moorthy P. Ponnusamy ja Surinder K. Batra lisäävät, että nikotiini muuttaa syöpäsolujen toimintoja lisäämällä niiden proliferaatiota ja angiogeneettistä toimintaa. Tupakansavulle altistuneiden eläinten haimassa voidaan havaita nikotiinia ja nikotiinin metabolista johdannaista, kotiniinia. Aiemmassa tutkimuksessa osoitettiin, että nikotiini sääteli haimasyövän solujen MUC4-mysiiniä aktivoimalla α-7-nikotiinireseptoria (α7nAChR), joka signaloi JAK2-STAT3:n kautta edistääkseen etäpesäkkeiden muodostumista.
Hermann ym. toteavat, että heidän viimeisimmät havaintonsa tarjoavat vahvan perustelun nikotiinin saannin lopettamiselle, koska se on PDAC:n tärkein riskitekijä, ja metformiinipohjaisten hoito-ohjelmien suunnittelulle potilaille, joilla on suuri riski sairastua PDAC:hen.