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In den letzten 30 Jahren hat die Neurowissenschaft enorme Fortschritte in ihrem Verständnis der kleinen Region im Schläfenlappen gemacht, die aufgrund ihrer besonderen Mandelform Amygdala genannt wird. Dieser Bereich ist heute eines der besten Beispiele dafür, wie neuronale Schaltkreise bestimmte Verhaltensweisen steuern. Das detaillierte Verständnis der Amygdala ist unübertroffen, was die Tiefe des Verständnisses ihrer afferenten und efferenten Verbindungen, die Rolle der eingehenden Signale bei der Modulation emotionsbezogenen Verhaltens und die funktionellen und anatomischen Ergebnisse ihrer Projektionsmuster angeht. Die Untersuchung dieser Funktionen hat große Fortschritte bei der Entschlüsselung der neuronalen Schaltkreise der Emotionsregulation ermöglicht. Die Amygdala ist an vielen Prozessen beteiligt, darunter auch an appetitanregendem Verhalten (z. B. Zugehörigkeit, Sex und Drogenmissbrauch), aber ihre Rolle als integraler Bestandteil des Angstschaltkreises ist vielleicht am besten beschrieben. Jüngste Arbeiten in zwei Manuskripten in dieser Ausgabe von Biological Psychiatry tragen zu unserem Verständnis der Breite der Amygdala-Funktion bei, insbesondere dazu, wie chronischer Stress die Amygdala-Verarbeitung beeinträchtigen kann und wie umgekehrt Amygdala-vermitteltes Abwehrverhalten zum Schutz vor Stress beitragen kann.

Die Amygdala besteht aus mindestens 13 verschiedenen Unterkernen, von denen der zentrale (CeA), der basale (BA) und der laterale (LA) Kern am klarsten definiert sind (siehe Abbildung). Der CeA reguliert viele Aspekte der Angstreaktion, einschließlich der Regulierung der Cortisolausschüttung durch den paraventrikulären Kern des Hypothalamus, der Steigerung der Schreckreaktion durch das Mittelhirn und der Modulation des autonomen Nervensystems durch den lateralen Hypothalamus. Läsionen des CeA eliminieren angstbedingte Reaktionen, wie z. B. angstverstärktes Erschrecken und Einfrieren bei Nagetieren. Somit kann der CeA als primäre Output- oder Effektorregion betrachtet werden. Der LA und der BA sind an der Lern- oder Assoziationsverarbeitung innerhalb der Amygdala beteiligt. Insbesondere die LA erhält Projektionen aus auditiven und visuellen Bereichen und gilt als Hauptort für Assoziationen zwischen zuvor neutralen konditionierten Reizen (CS) und aversiven, z. B. durch Schock oder Trauma ausgelösten, unkonditionierten Reizen (US), was zum Erwerb konditionierter Angst führt. Die BA erhält einige direkte CS- und US-Leitbahnen, ist aber auch ein Zielgebiet für die weitere Verarbeitung von Informationen aus der LA, bevor die CS-US-Informationen an die CeA weitergeleitet werden.

Studien haben auch ergeben, dass die Amygdala die Furchtreaktion beim Menschen moduliert. In mehreren Studien zur Bildgebung des Gehirns mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) wurde festgestellt, dass furchterregende Reize, einschließlich furchterregender Gesichter, angstauslösender Bilder und angstkonditionierter Hinweise, die Amygdala aktivieren. In einer kürzlich durchgeführten Überprüfung von 55 bildgebenden Studien zur funktionellen Neuroanatomie von Emotionen wurde in 25 Studien eine Aktivierung der Amygdala bei furchteinflößenden Reizen und in 4 Studien eine Aktivierung bei positiven Reizen festgestellt. Ergänzend zu den bildgebenden Verfahren wurde nachgewiesen, dass Patienten mit einer Temporallappenektomie und dem daraus resultierenden Verlust der Amygdala eine Beeinträchtigung des angstbedingten Schreckens aufweisen. Zusammengenommen deuten diese Befunde darauf hin, dass die Amygdala sowohl bei Menschen als auch bei Tieren eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Furchtreaktion spielt.

Die posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) scheint Aspekte sowohl einer schweren Stressreaktion als auch entweder einer verstärkten konditionierten Furcht oder einer Unfähigkeit, konditionierte Furcht zu löschen oder zu hemmen, zu vereinen. Viele Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass Patienten mit PTBS im Vergleich zu Kontrollpersonen eine stärkere Aktivierung der Amygdala aufweisen. In PET-Studien, in denen Kampfskripte und -bilder verwendet wurden, sowie in SPECT-Studien (Single Proton Emission Tomography), in denen Kampfgeräusche mit weißem Rauschen verglichen wurden, wurde eine stärkere Aktivierung der Amygdala bei Patienten mit PTBS festgestellt. Ebenso haben neuere fMRT-Studien ergeben, dass selbst die Darbietung von traumarelevanten Wörtern die Amygdala-Aktivierung in PTBS-Kohorten erhöht. Bemerkenswert ist, dass diese verstärkte Angstreaktion über traumaspezifische Bilder hinausgeht, da ängstliche Gesichter die Amygdala bei Personen mit PTBS stärker aktivieren als bei Kontrollpersonen. Diese und andere klinische Daten, die die neuronalen Substrate der PTBS untersuchen, deuten darauf hin, dass es sich um eine Störung mit erhöhter Stressreaktion in Verbindung mit einer Dysregulation der Angst und ihrer Hemmung handelt.

Viele Nagetiermodelle der PTBS kombinieren entweder chronischen oder akuten Stress mit Angstkonditionierung. Es besteht jedoch noch kein Konsens über die relative Gültigkeit und Spezifität einiger der verschiedenen Modellsysteme. Die Frage, wie akuter und chronischer Stress die Furchtkonditionierung reguliert, ist eine aktuelle und wichtige Frage für das Forschungsgebiet. Es wird angenommen, dass chronischer Stress und angstbedingte Verhaltensweisen bei chronischem, unvorhersehbarem Stress eher mit der Funktionsweise des Nucleus stria terminalis (BNST) als mit der Amygdala zusammenhängen. Der BNST teilt viele Projektionsziele mit den Kernen der Amygdala und hat wechselseitige Verbindungen mit der Amygdala. Es würde den Rahmen dieses Kommentars sprengen, die Funktion und die Projektionen der BNST zu untersuchen, siehe jedoch eine kürzlich erschienene Übersicht. Obwohl die Rolle des BNST bei den stressbedingten Phänotypen in den aktuellen Studien nicht untersucht wurde, ist dies sicherlich ein Bereich von aktivem Interesse für künftige Untersuchungen.

Die neue Arbeit von Rosenkranz und Kollegen, „Chronischer Stress und neuronale Dysfunktion der Amygdala“, befasst sich direkt mit der Frage, wie chronischer Stress mit der Funktion der Amygdala und mit der Amygdala verbundenen Verhaltensweisen interagieren kann. Sie zeigen zunächst, dass chronischer Stress die Angst erhöht, gemessen mit konditioniertem Einfrieren – einem robusten und leicht zu quantifizierenden Indikator für Amygdala-vermittelte Angst. Mithilfe elektrophysiologischer Untersuchungen von akuten Amygdala-Schnitten zeigen sie dann, dass dieselbe chronische Stressprozedur die neuronale Erregbarkeit innerhalb der LA-Schaltkreise erhöht. Nachdem sie den Zusammenhang zwischen chronischem Stress und Amygdala-Aktivität nachgewiesen haben, untersuchen sie mögliche molekulare Mechanismen, die diesem Effekt zugrunde liegen könnten, und stellen fest, dass chronischer Stress eine spezifische, von Kaliumkanälen (K+) abhängige Regulierung der Zündung von Aktionspotenzialen verringert. Da K+-Kanäle normalerweise hemmend wirken und dazu dienen, die neuronale Membran nach einem Aktionspotenzial zu hyperpolarisieren, fördert eine Verringerung der K+-Kanalhemmung effektiv die Erregbarkeit der LA. Zusammengenommen deuten diese interessanten Ergebnisse darauf hin, dass chronischer Stress die emotionale Reaktion, einschließlich Furcht- und Angstreaktionen, zum Teil durch die lokalen Auswirkungen auf die Erregbarkeit der Neuronen der Amygdala, die durch die Funktion der K+-Kanäle vermittelt werden, verstärkt. Diese lokalen Effekte innerhalb der Amygdala führen wahrscheinlich zu einem überaktiven Angst- und Furcht-bezogenen Schaltkreis und vermindern die Fähigkeit anderer Bereiche, die an der Angsthemmung beteiligt sind, z.B. Hippocampus und medialer präfrontaler Kortex, den Amygdala-Output zu dämpfen.

Eine weitere Frage von großer Bedeutung ist, wie verschiedene Amygdala-Regionen unterschiedliche angstbezogene Verhaltens-Outputs vermitteln können. Pawlowsche konditionierte Furchtreaktionen unterstützen beispielsweise eine Reihe von Abwehrverhalten wie Erstarren, angstverstärktes Erschrecken, Aggression und Meiden. Aktives Vermeiden ist zwar manchmal schädlich (da es das Auslöschen der Angst verhindern kann), kann aber auch schützend wirken. Diese Fragen werden in der Studie von Lazaro-Munoz und Kollegen untersucht: „Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes“. Sie stellen fest, dass die LA und die BA für den Erwerb des instrumentellen Vermeidungslernens entscheidend sind, die CeA jedoch nicht. Nach einer Reihe von Wiederholungen werden gut trainierte aktive Vermeidungsreaktionen LA- und BA-unabhängig, während sie weiterhin CeA-unabhängig sind. Eine Läsion des CeA führte zur Aufhebung des Einfrierens und zur Rettung des Vermeidungsverhaltens. Dies deutet darauf hin, dass ein intakter CeA das Vermeidungsverhalten tatsächlich einschränkt, möglicherweise durch die Auslösung pawlowscher Reaktionen wie Einfrieren, die mit der Ausführung des aktiven Vermeidungsverhaltens konkurrieren. Zusammengenommen bestätigen die Ergebnisse frühere Beobachtungen, dass Angst mehrere mögliche Verhaltensweisen auslöst. Sie schlagen vor, dass insbesondere die aktive Vermeidung zu weniger langfristigen negativen Stressauswirkungen führen und somit in einigen Fällen als aktiver und produktiver Bewältigungsstil dienen kann, indem die erneute Exposition gegenüber angst- und stressauslösenden Reizen im Vergleich zu reaktiven und passiven Abwehrverhaltensweisen wie dem Einfrieren minimiert wird. Obwohl es noch zu früh ist, um zu wissen, inwieweit dies auch beim Menschen der Fall ist, stellt sich die Frage, ob das psychologische Gefühl, durch Furcht und Angst „eingefroren“ zu sein, einen ähnlich passiven und chronischen Stress verursachenden Prozess darstellt wie das physische Einfrieren bei Nagetieren. Wenn dies der Fall ist, dürfte der Einsatz alternativer Bewältigungsansätze wie aktives Vermeiden und andere aktive Bewältigungsstrategien, die wahrscheinlich über kortikale und andere mit der Amygdala interagierende Bereiche laufen, zu einer verringerten Stressaktivierung und einer verbesserten psychologischen Funktion führen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass seit Jahrzehnten die Mechanismen der Amygdala-Funktion untersucht werden und wie diese Funktionen in Verbindung mit den bekannten Ausgabewegen emotionsbezogenes Verhalten vermitteln können. Dieser Bereich der Neurowissenschaften hat sich rasch weiterentwickelt und bringt bedeutende translationale Erkenntnisse mit sich, da die Amygdala von Säugetieren und viele ihrer Verbindungen über die verschiedenen Arten hinweg sehr konserviert sind. Daher sind die hier vorgestellten neuen Studien, die neuronale Schaltkreise, Neurophysiologie, Molekularbiologie und Verhalten kombinieren, besonders interessant. Wir befinden uns in einer spannenden Zeit, und es ist zu hoffen, dass die fortgesetzte funktionelle Untersuchung der für die Amygdala relevanten Bahnen in präklinischen und klinischen Studien zu einer immer detaillierteren Klärung der Frage führen wird, wie neuronale Schaltkreise Verhalten erzeugen und modulieren. Durch diese Arbeit könnten neue und robuste Präventions- und Behandlungsstrategien zur Verfügung stehen, um Menschen mit schwächenden angst- und stressbedingten Psychopathologien zu helfen.